高鑫 史書毓 李方廷,3,?

前列腺癌的演化動力學(xué)模型以及治療策略的優(yōu)化

高鑫1史書毓2李方廷1,3,?

1.北京大學(xué)物理學(xué)院, 北京 100871; 2.北京大學(xué)第三醫(yī)院, 北京 100191; 3.北京大學(xué)定量生物學(xué)中心,北京 100871; ?通信作者, E-mail: lft@pku.edu.cn

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤。臨床上常用的干擾雄激素的治療藥物是阿比特龍, 但長期高劑量的阿比特龍治療常導(dǎo)致患者前列腺腫瘤細(xì)胞進(jìn)化至藥物抵抗。為了揭示前列腺癌發(fā)展的動力學(xué)機(jī)制, 本文引入給藥劑量因素, 建立二變量的腫瘤演化定量模型。通過分析固定給藥和適應(yīng)性給藥策略的動力學(xué)性質(zhì), 并繪制勢能景觀圖, 從動力學(xué)角度展示適應(yīng)性給藥策略的優(yōu)勢, 揭示高劑量藥物導(dǎo)致體系演化為不可逆藥物抵抗?fàn)顟B(tài)的動力學(xué)機(jī)理。此外還構(gòu)建治療策略的評分體系, 以便優(yōu)化治療策略。

前列腺癌; 阿比特龍; 藥物抵抗; 動力學(xué)模型; 策略優(yōu)化

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一, 其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)位居前五位[1]。目前臨床上采用根治性前列腺切除術(shù)、雄激素剝奪治療以及外放射治療等多種方法聯(lián)合治療前列腺癌。當(dāng)前列腺癌患者的睪酮達(dá)到去勢水平, 但血清中前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)持續(xù)升高且超過標(biāo)準(zhǔn)值或影像學(xué)檢查出現(xiàn)病灶轉(zhuǎn)移的情況時, 即認(rèn)為疾病發(fā)展至去勢抵抗性前列腺癌[2]。該階段, 單純采用雄激素剝奪療法已無法控制病情發(fā)展。研究證實, 腫瘤內(nèi)合成睪酮的酶過度表達(dá)和腫瘤細(xì)胞雄激素受體(AR)信號過度活化是導(dǎo)致抵抗性產(chǎn)生的主要原因[3]。該階段的治療方案會在雄激素剝奪治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用雄激素抑制劑, 以期達(dá)到控制疾病進(jìn)展的目的。阿比特龍是去勢抵抗性前列腺癌治療的一線常用治療藥物[4], 它通過阻斷 CYP17A1表達(dá)的 17α-羥化酶和 17, 20-裂解酶來干擾雄激素的合成。

根據(jù)阿比特龍是否作用于細(xì)胞、細(xì)胞是否產(chǎn)生睪酮以及細(xì)胞是否依賴睪酮生長, 將腫瘤細(xì)胞分為三類。1)Tp細(xì)胞: 產(chǎn)生睪酮, 并可在阿比特龍作用下, 通過阻斷 CYP17A1 表達(dá)的 17α-羥化酶和 17, 20-裂解酶抑制睪酮的產(chǎn)生; 2)T+細(xì)胞: 睪酮依賴性細(xì)胞; 3)T–細(xì)胞: 睪酮非依賴性細(xì)胞[5]。目前臨床常用的阿比特龍治療方案為固定最大耐受劑量給藥和節(jié)拍性給藥, 但最終都會因 T–細(xì)胞過度增殖而產(chǎn)生耐藥性。為了避免這種情況, Zhang 等[5]發(fā)展一套適應(yīng)性給藥方案: 根據(jù)PSA 的濃度決定給藥邊界(PSA+)和停藥邊界(PSA–), 采用適應(yīng)性給藥方案, 使對藥物敏感的 T+腫瘤細(xì)胞增殖, 從而競爭性抑制耐藥表型的腫瘤細(xì)胞, 達(dá)到控制去勢抵抗性前列腺癌病情進(jìn)展的目的。2018年, Cunningham 等[6]進(jìn)一步建立三變量進(jìn)化動力學(xué)模型。

本文構(gòu)建簡化的二變量模型, 其優(yōu)勢在于能夠進(jìn)行更清晰的動力學(xué)分析, 從而揭示不同給藥策略的動力學(xué)機(jī)制。

1 模型與方法

前列腺癌是一個有著大量的組分和復(fù)雜的相互作用, 并包含非線性作用的復(fù)雜開放系統(tǒng)。為了揭示其惡化的機(jī)制并尋求最佳的治療策略, 我們基于Cunningham 等[6]的三變量模型, 構(gòu)建二變量并考慮藥物劑量的模型。模型變量為 T+細(xì)胞和 T–細(xì)胞, 其中, T+細(xì)胞為睪酮依賴性細(xì)胞, 有較高的環(huán)境容量和增殖速率, 受阿比特龍抑制; T–細(xì)胞不依賴睪酮, 并對阿比特龍抵抗。

由于 Lotka-Volterra(LV)競爭性方程[7]有參數(shù)簡潔、含義明確的特點, 我們通過 LV 方程來描述 T+細(xì)胞與 T–細(xì)胞的相互競爭關(guān)系, 并將藥物劑量加入模型:

此外, 作為特異性的前列腺癌首選標(biāo)志物, 血清中前列腺特異性抗原的濃度 PSA 對腫瘤進(jìn)展和適應(yīng)性給藥方案的選擇有很大的參考意義。由于臨床上還沒有確定腫瘤細(xì)胞數(shù)量與 PSA 含量的定量關(guān)系, 我們假設(shè) PSA 與 T+和 T–細(xì)胞的總數(shù)呈線性關(guān)系, PSA 降解速率為 0.5, 表示為

基于前列腺癌相關(guān)的實驗研究和部分臨床治療數(shù)據(jù)[5,8–9], 我們估計模型中的時間單位大約為 7.2 h。文獻(xiàn)[10]中給出 PSA 的半衰期為 0.50±0.39 d, 約為 12.0±4.7 h。我們的模型中假設(shè) PSA 降解速率為 0.5, 即 PSA 半衰期為 ln2/0.07≈ 20.2 h, 與實驗結(jié)果基本相符。

2 給藥的動力學(xué)性質(zhì)

我們利用非線性動力學(xué)方法(包括漸進(jìn)態(tài)分析和零解線分析等), 對前列腺腫瘤系統(tǒng)的給藥動力學(xué)[11]進(jìn)行研究, 并揭示高劑量藥物導(dǎo)致體系演化至藥物抵抗的前列腺癌的動力學(xué)機(jī)理。

圖 1 展示 3 種不同劑量藥物(dose=0, 1, 10)作用下, T+和 T–細(xì)胞相互作用網(wǎng)絡(luò)和模型(圖 1(a))以及演化動力學(xué)行為, 模擬實驗中病人的細(xì)胞間相互競爭參數(shù)為=(0.5, 0.2)。圖 1(b)給出初態(tài)[T+]為 4000, [T–]為 100 的病人發(fā)病過程的相圖和時序圖, 在一段時間后, 病人的腫瘤系統(tǒng)演化至點的穩(wěn)態(tài)。通過穩(wěn)定性分析和零解線分析, 可以知道系統(tǒng)具有 4個不動點:點是穩(wěn)定不動點,和是鞍點,是不穩(wěn)定不動點。進(jìn)一步地, 針對演化到穩(wěn)態(tài)的病人, 我們模擬給藥后的動力學(xué)變化。圖 1(c)中, 當(dāng)<500時, 給藥劑量為 1,>500 時停藥。我們發(fā)現(xiàn), 低劑量的藥物能夠使總的細(xì)胞密度明顯降低, 并在撤藥之后還能回到原先的穩(wěn)定點; 并且低劑量的阿比特龍, 使[T+]的零解線左移, 同時穩(wěn)定點也沿 d[T–]/d=0 產(chǎn)生左移, 到達(dá)新的穩(wěn)定點。給予劑量為10 的藥物之后(圖 1(d)), [T+]的零解線進(jìn)一步左移, 使原先的穩(wěn)定點對應(yīng)的[T+]小于零, 所以系統(tǒng)最終會演化至處的鞍點。在停藥之后, 由于系統(tǒng)處于鞍點, 將不能回到原先的穩(wěn)定點, 此時系統(tǒng)中全部細(xì)胞均為 T–細(xì)胞, 此時產(chǎn)生藥物抵抗[12], 導(dǎo)致藥物失效。我們把系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)剛好變?yōu)辄c的藥物劑量稱為最大可逆劑量, 細(xì)胞相互競爭參數(shù)為(0.5, 0.2)的病人的最大可逆劑量為 3。需要注意的是, 系統(tǒng)在(0, 0)點處存在一個不穩(wěn)定的不動點, 因為我們的簡化模型中藥物只影響 T+細(xì)胞的負(fù)載, 當(dāng)考慮其他的治療方案(例如直接殺傷 T+和 T–細(xì)胞的免疫治療)時,就會導(dǎo)致(0, 0)附近出現(xiàn)其他的吸引點, 使其有治療意義。

圖1 不同劑量藥物下, 前列腺腫瘤細(xì)胞中T+細(xì)胞與T–細(xì)胞的相互作用網(wǎng)絡(luò)和演化動力學(xué)

圖 2(a)為固定劑量給藥方案中給藥劑量 dose 與T–細(xì)胞密度的分岔圖。我們發(fā)現(xiàn)在阿比特龍劑量較低時, 系統(tǒng)存在一個穩(wěn)定點和一個鞍點(即圖 1(b)中的穩(wěn)定點和鞍點), 不同初始態(tài)的病人會演化到穩(wěn)定點。當(dāng)給藥劑量過高時, 原先的鞍點與穩(wěn)定點合并, 導(dǎo)致系統(tǒng)只存在一個不動點。由于[T+]=0 處的鞍點位置并不隨藥物劑量而改變, 鞍點恒定為([T+]=0, [T–]=10000)。當(dāng)使用高劑量的藥物治療并停藥之后, 系統(tǒng)將沿著虛線退化至原鞍點位置, 說明高劑量的給藥策略會使系統(tǒng)演化到([T+]=0, [T–] =10000)，該過程不可逆。在該點, 前列腺癌中全部為 T–細(xì)胞, 并且對藥物抵抗。

通過動力學(xué)方法, 根據(jù)穩(wěn)定點的位置, 也可對病人進(jìn)行大致的分類。當(dāng)發(fā)生變化時, 系統(tǒng)的零解線在一定范圍內(nèi)轉(zhuǎn)動。如圖 2(b)所示, 隨著a的變化, [T+]的零解線以(1, 0)為中心轉(zhuǎn)動,a的變化會導(dǎo)致[T–]的零解線以(0,2)為中心轉(zhuǎn)動, 兩線交點為穩(wěn)定不動點。我們按穩(wěn)定點的位置對病人進(jìn)行分類, 當(dāng) 1>2>0.5 時, 穩(wěn)定點落在區(qū)(陰影部分代表[T+]和[T–]的可能取值區(qū)間), 此時系統(tǒng)不動點為(1, 0)處的鞍點, 如圖 2(c)所示。當(dāng)給藥時, 系統(tǒng)將沿著[T–]=0 的直線運動, 這類病人天生不會對藥物產(chǎn)生抵抗, 并且在藥物作用下會穩(wěn)定在(0, 0)處的不動點, 達(dá)到治愈的效果。穩(wěn)定點位于區(qū)的病人, 當(dāng)給藥劑量過高時, 就會進(jìn)化至藥物抵抗。

鑒于上面的分析, 高劑量的阿比特龍能夠使前列腺癌從漸進(jìn)態(tài)演化到不可逆穩(wěn)態(tài), 產(chǎn)生藥物抵抗, 從而導(dǎo)致對阿比特龍失效。通過分析適應(yīng)性給藥的治療方案, 發(fā)現(xiàn)適應(yīng)性給藥能有效地解決藥物劑量過高帶來的負(fù)面影響。如圖 3(a)所示, 根據(jù) PSA 占最大值的比例決定給藥和撤藥的時刻, PSA+代表開始給藥時的 PSA 值, PSA–代表撤藥時的 PSA 值。當(dāng) PSA 高于 0.9 時加入阿比特龍, 當(dāng) PSA 低于 0.5 時停藥。從相圖中可以發(fā)現(xiàn), 給藥時[T+]的零解線左移, 穩(wěn)定不動點向左移動, 停藥時零解線回到原先的位置。由 PSA 決定的給藥策略能夠使系統(tǒng)軌跡在達(dá)到鞍點之前返回, 從而在保證治療效果的同時, 避免系統(tǒng)進(jìn)化至藥物抵抗; 由時間決定的給藥策略則無法保證在系統(tǒng)達(dá)到鞍點之前停藥。需要注意的是, 當(dāng) PSA 停藥的邊界過低時(圖 3(b)), 也會導(dǎo)致不可逆效應(yīng)的發(fā)生, 使系統(tǒng)演化至藥物抵抗。

圖2 腫瘤細(xì)胞的演化動力學(xué)及分析

圖3 適應(yīng)性給藥的動力學(xué)分析

3 勢能景觀圖

為了直觀地揭示蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)性質(zhì), 研究人員發(fā)展了能量景觀圖方法[13–16]。我們使用蒙特卡洛的方法, 計算噪聲擾動下穩(wěn)態(tài)的平穩(wěn)分布, 勢能表達(dá)式為

式中, U代表勢能, Pss代表平穩(wěn)分布。圖4為固定劑量給藥的方式(阿比特龍濃度為0, 1和10)下的勢能圖。對固定劑量給藥方式而言, 系統(tǒng)會向勢能最低的點運動。在劑量為 0 時, 系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)會趨向于 A點, 當(dāng)給予濃度為 1 的阿比特龍時, 系統(tǒng)會從 A 掉落至 B 點。此時, 系統(tǒng)的狀態(tài)是可逆的, 停藥后, 系統(tǒng)將會回到 A 點。當(dāng)給藥劑量超過一定劑量時(例如 dose=10, 圖 4(c)), 系統(tǒng)會運動至 C 點, 此時停藥系統(tǒng)將趨向于運動至 C 處的鞍點, 當(dāng)系統(tǒng)演化足夠長時間之后, 穩(wěn)定至 C 點, 從而產(chǎn)生不可逆現(xiàn)象。適應(yīng)性給藥能夠避免高劑量帶來的不可逆效應(yīng), 其機(jī)理就是在軌跡漸進(jìn)運動至 C 點之前撤藥, 此時軌跡會趨向于勢能更低的 A 點, 使軌跡在 A 點與 C 點之間反復(fù)運動, 從而避免高劑量帶來的藥物抵抗效應(yīng)。

4 治療評分與策略優(yōu)化

在我們的簡化模型中, 如果病人的 T+細(xì)胞與 T–細(xì)胞相互競爭系數(shù)不同, 會造成病情不同的分類和演化。實際上, 病人的參數(shù)可能更為復(fù)雜多樣, 如何針對特定病人選擇最優(yōu)的治療策略尤為重要[6]。

為了討論治療的效果, 我們參照文獻(xiàn)[5], 考慮4 個指標(biāo): 1)T–細(xì)胞達(dá)到最大值 5%的時間0.05, 表示何時出現(xiàn)藥物抵抗的趨勢,0.05值越大, 評分越高; 2)T–細(xì)胞達(dá)到最大值 90%的時間0.9, 表示快要出現(xiàn)藥物抵抗的時間,0.9值越大, 評分越高; 3)所用藥物的相對劑量(total dose, TD), TD=劑量×給藥時間/總時間, 由于阿比特龍價格昂貴, 故 TD 值越小, 評分越高; 4)平均的 PSA 值(average PSA, AP), PSA 間接反映細(xì)胞總數(shù), AP 值越小, 評分越高。Max代表模擬總時長, 4 項的權(quán)重如下:0.05占 15%,0.9占 35%, TD 占30%, AP 占 20%?？偡譃?100 分,評分表達(dá)式為

圖 5(a)給出=(0.5, 0.2)的病人藥物劑量為 4時, 采用適應(yīng)性治療方案取得的評分。通過計算評分, 可以對比固定劑量給藥和適應(yīng)性給藥策略的優(yōu)劣, 例如, 圖 5(b)對比在不同劑量下兩種給藥方式的評分。當(dāng)劑量較高時, 固定劑量給藥評分較低; 由于可以選擇給藥邊界(PSA+)和撤藥邊界(PSA–), 適應(yīng)性給藥評分在較大范圍內(nèi)波動。如果在高劑量下通過尋找合適的給藥和撤藥邊界, 適應(yīng)性給藥的評分可以遠(yuǎn)高于固定劑量給藥。圖 5(c)給出高劑量下不同的給藥和撤藥邊界組合對評分的影響, 可以看到存在一個狹小的區(qū)間能獲得較高的評分。我們希望通過這種方法對病情進(jìn)行分析, 并制定最合適的適應(yīng)性給藥方法。

(a)=(0.5, 0.2)的病人采用適應(yīng)性治療方案取得的評分; (b)固定劑量給藥與適應(yīng)性給藥的評分對比。紅線代表固定劑量給藥, 藍(lán)線代表適應(yīng)性給藥, 其誤差是由給藥邊界與停藥邊界的不同取值所造成; (c)不同的給藥撤藥組合下獲得的評分; (d)10000種適應(yīng)性治療方案的評分, 并找到最佳的評分

圖5 特定病人固定劑量與適應(yīng)性劑量給藥的評分

Fig. 5 Scoring of fixed and adaptive dosing methods for specific patients

對于不同的病人(不同的1,2組合), 我們對每個人生成 10000 種適應(yīng)性治療方案, 并進(jìn)行打分, 獲得其最佳評分, 如圖 5(d)所示。病人獲得的評分與2參數(shù)有很大的相關(guān)性, 對1則不敏感。這是因為2代表 T+細(xì)胞對 T–環(huán)境承載量的影響, T–細(xì)胞的數(shù)量決定是否會產(chǎn)生藥物抵抗, 故較為敏感。當(dāng)2>0.07 時, 病人能夠獲得較好的治療效果; 當(dāng)2> 0.5 時(圖 2), 病人的細(xì)胞會演化至 T–細(xì)胞為 0 的狀態(tài), 能夠通過用藥痊愈; 當(dāng)2<0.07 時, 推薦采用其他的治療策略。我們希望在臨床上能夠通過實驗手段獲得病人的準(zhǔn)確參數(shù), 并籍此模擬推斷其最佳治療策略。

5 討論和結(jié)論

本文基于 Cunningham 等[6]的三變量模型, 構(gòu)建簡化的雙變量前列腺癌 T+與 T–細(xì)胞相互作用模型。針對不同的用藥策略, 雙變量模型可以方便地進(jìn)行動力學(xué)分析, 直觀地揭示其機(jī)理。針對固定劑量給藥的過程, 我們使用零解線分析方法和漸進(jìn)態(tài)分析方法, 發(fā)現(xiàn)高劑量藥物能夠?qū)е虏豢赡娴乃幬锏挚範(fàn)顟B(tài)。當(dāng)不給藥時, 系統(tǒng)可能存在一個穩(wěn)定點、兩個鞍點和一個不穩(wěn)定點; 較低的固定劑量會使系統(tǒng)運動到新的穩(wěn)定點; 當(dāng)固定劑量超過最大可逆劑量時, 系統(tǒng)至穩(wěn)態(tài)時會運動至鞍點, 導(dǎo)致不可逆現(xiàn)象的發(fā)生。當(dāng)采用適應(yīng)性給藥策略時(即根據(jù) PSA 的大小確定給藥和撤藥邊界), 可以在系統(tǒng)漸進(jìn)至[T+] =0 處的鞍點之前撤藥, 從而避免系統(tǒng)出現(xiàn)不可逆現(xiàn)象, 同時保證治療效果。

本文的雙變量前列腺癌模型也存在不足之處, 由于藥物只影響 T+細(xì)胞的負(fù)載, 所以 T+細(xì)胞與 T–細(xì)胞都被清除的(0, 0)點是不穩(wěn)定的不動點。如果進(jìn)一步考慮其他藥物治療因素(例如通過抑制微管聚合來抑制細(xì)胞分裂的化療藥物多西他賽[17]), 可以清除腫瘤細(xì)胞, 導(dǎo)致(0, 0)點變?yōu)榉€(wěn)定的不動點或在附近出現(xiàn)新的吸引點。

此外, 本文還分析了適應(yīng)性給藥策略能夠避免系統(tǒng)達(dá)到藥物抵抗?fàn)顟B(tài)的原因, 并繪制系統(tǒng)的勢能景觀圖, 構(gòu)建治療策略的評分體系。通過固定劑量給藥和適應(yīng)性給藥的優(yōu)劣, 并分析不同參數(shù)組合的病人能夠獲得的最佳評分, 我們發(fā)現(xiàn)參數(shù)2(表征T+對 T–的環(huán)境承載量的影響)對評分的影響很大。在臨床上, 針對不同參數(shù)的病人, 可以進(jìn)一步構(gòu)建更加復(fù)雜并符合實際情況的模型, 確定最佳的治療方案[18]。希望本研究能夠給前列腺癌的臨床用藥提供理論框架, 并給予一定的指導(dǎo)。

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Evolutionary Dynamics Model of Prostate Cancer and Optimization of Treatment Strategies

GAO Xin1, SHI Shuyu2, LI Fangting1,3,?

1. School of Physics, Peking University, Beijing 100871; 2. Peking University Third Hospital, Beijing 100191; 3. Center for Quantitative biology, Peking University, Beijing 100871; ? Corresponding author, E-mail: lft@pku.edu.cn

Prostate cancer is one of the most common malignant tumors in men. Abiraterone is commonly used in clinical treatment, but it often causes patients to evolve to drug resistance prostate cancer. In order to reveal the dynamic mechanism of prostate cancer development, this paper established a two-variable quantitative model of tumor evolution and introduced dose factors. By analyzing the dynamic properties of fixed and adaptive dosing treatment therapy and plotting the potential energy landscape figure, we revealed the advantages of adaptive dosing method from the perspective of dynamics and the mechanism that high doses of Abiraterone could lead to an irreversible state of drug resistant. In addition, the treatment score system was designed for the strategies, compared the two drug delivery methods and optimized the treatment strategies.

prostate cancer; Abiraterone; drug resistant; dynamic method; optimization strategy

10.13209/j.0479-8023.2019.115

國家自然科學(xué)基金(91130005, 11174011)資助

2019–05–09;

2019–06–04