化瘀復(fù)元膠囊干預(yù)房顫患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物的臨床研究

顧勇清 李曉倩 姚祖培

摘要：目的觀察化瘀復(fù)元膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療房顫的臨床療效。方法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的房顫病例隨機(jī)分為對照組和治療組。對照組采取抗凝、控制心率的方法，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用化瘀復(fù)元膠囊，2組療程為12周，對比2組氧化應(yīng)激標(biāo)志物（MDA、SOD、HCY）的變化情況，比較2組中醫(yī)證候療效。結(jié)果受試期間，對照組脫落4例，治療組脫落2例。最終統(tǒng)計(jì)對照組41例，治療組43例。2組治療后對比，治療組氧化應(yīng)激指標(biāo)（MDA、SOD、HCY）的改善顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）;治療組前后比較，治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于治療前（P<0.05）;2組中醫(yī)證候積分療效總有效率分別為治療組93.02%，對照組63.41%，治療組顯著優(yōu)于證對照組（P<0.05）。結(jié)論化瘀復(fù)元膠囊治療房顫取得良好療效，其機(jī)制可能與抑制房顫氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

關(guān)鍵詞：化瘀復(fù)元膠囊;房顫;氧化應(yīng)激

中圖分類號(hào)：R256.21文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B文章編號(hào)：1007-2349（2019）10-0037-03

房顫又稱心房纖顫（atrial fibrillation，AF），是一種臨床較為常見的心律失常，研究表明，房顫患病率隨年齡增長而增加，在73-79歲階段，其患病率高達(dá)14.4%[1]。該病可導(dǎo)致心力衰竭以及血栓栓塞癥，嚴(yán)重者可危及生命。故而房顫在老齡化人群中表現(xiàn)為“發(fā)病率高、致殘率高、致死率高”的特點(diǎn)。目前關(guān)于房顫的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制尚不明確，近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在房顫的發(fā)生、發(fā)展過程中起到了重要作用。本研究旨在通過觀察化瘀復(fù)元膠囊干預(yù)房顫患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物的變化，探討其治療房顫的可能作用機(jī)制。

1資料與方法

1.1一般資料本研究選擇2018年5月—2019年2月在南通市中醫(yī)院心血管病科住院患者，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的90例病例隨機(jī)分為對照組45例和治療組45例。受試期間，對照組脫落4例，治療組脫落2例。最終統(tǒng)計(jì)對照組41例，治療組43例。2組在性別、年齡、合并疾病方面相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)電生理和起搏分會(huì)制定并發(fā)表的《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議-2015》中房顫的臨床診斷：根據(jù)臨床表現(xiàn)（心慌、胸悶、運(yùn)動(dòng)耐量下降等）、體格檢查（心臟聽診心室率較快，節(jié)律不規(guī)則，第一心音強(qiáng)弱不等，脈搏短絀等）、心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖特點(diǎn)（P波消失，f波代之，R-R間期不勻齊）明確診斷為房顫。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年頒布的《中藥新藥研究指導(dǎo)原則》、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[2]中心悸（心血瘀阻證）的標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥：心中悸動(dòng)，驚惕不安，胸悶不舒，心痛時(shí)作;次癥：面色晦暗，唇甲青紫，神疲乏力，少氣懶言，形寒肢冷，兩協(xié)肋痛;舌苔：舌質(zhì)紫暗，舌下瘀點(diǎn)、瘀斑;脈象：脈澀或結(jié)代;以上具備2項(xiàng)主癥，次癥兼具，結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡50-80歲，性別、病程不限;②符合房顫的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);③符合心悸（心血瘀阻證）的辨證標(biāo)準(zhǔn);④病情相對穩(wěn)定，近1月內(nèi)未服用其他任何中藥、中成藥者;⑤患者知情同意，自愿參加。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①瓣膜性房顫患者;②過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者;③凝血功能障礙的患者;④語言溝通障礙者;⑤精神異常，不能配合完成者;⑥確診為甲亢性心臟病心房顫動(dòng)的患者;⑦妊娠期及哺乳期婦女;⑧合并有惡性腫瘤、肝、腎及內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者;⑨心源性休克、嚴(yán)重室性心律失常、嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩（心率≤50次/min）、梗阻型心肌病、未經(jīng)修補(bǔ)的心臟瓣膜病、縮窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞、有明顯感染者。

1.5脫落標(biāo)準(zhǔn)①納入病例主動(dòng)退出試驗(yàn)者;②納入病例治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)、并發(fā)癥或者過敏反應(yīng)者;③研究過程中患者未按要求服藥，影響藥物有效性和安全性的評(píng)價(jià)。

1.6治療方法①對照組：對照組采取抗凝、控制心率的方法。②治療組：治療組在對照組治療基礎(chǔ)上，加化瘀復(fù)元膠囊（水蛭、地鱉蟲、三七等組成，含生藥每粒0.3 g，南通市中醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，蘇藥制字，Z04000155）口服，每次5粒，每日3次。③2組合并有高血壓病、糖尿病、高脂血癥等疾病的按照相關(guān)指南治療。以12周為1療程。

1.7觀察項(xiàng)目

1.7.1安全性指標(biāo)①肝功能（ALT、AST）;②腎功能（BUN、Cr）;③凝血指標(biāo)（PT、INR）。

1.7.2氧化應(yīng)激指標(biāo)①丙二醛（MDA）;②超氧化物歧化酶（SOD）;③同型半胱氨酸（Hcy）。所有病例所抽取靜脈血，均送至南通市中醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一保存檢測。

1.8中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①顯效：治療后臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;②有效：治療后臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%、<70%;③無效：治療后臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。④加重：治療后臨床癥狀、體征均有加重，證候積分減少<0。療效指數(shù)=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。證候計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)見表2。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理。首先進(jìn)行組間可比性比較。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（x±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組內(nèi)、組間比較分別采用配對、成組t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05視為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組中醫(yī)證候療效比較見表3。

2.22組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較見表4。

2.32組治療前后安全性指標(biāo)比較治療前2組肝腎功能、凝血指標(biāo)基線數(shù)據(jù)對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后2組肝腎功能、凝血指標(biāo)數(shù)據(jù)對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3討論

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受有害刺激時(shí)，機(jī)體的氧化與抗氧化作用失衡，體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基（ROS）、活性氮自由基（RNS）產(chǎn)生過多，最終導(dǎo)致各種疾病的病理過程。氧化應(yīng)激是多種心血管疾病的重要影響因素?，F(xiàn)代研究認(rèn)為房顫的發(fā)病是多個(gè)致病因素共同作用的結(jié)果，其中氧化應(yīng)激與房顫的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。

研究表明，生物體內(nèi)有多種氧化應(yīng)激標(biāo)志物，主要有：①晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）;②丙二醛（MDA）;③超氧化物歧化酶（SOD）;④ROS;⑤Hcy;⑥NOX2等[3]。易茜等[4]研究發(fā)現(xiàn)：房顫患者組右心耳組織中MDA含量顯著升高、與竇性心律組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示房顫與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。而SOD是體內(nèi)重要的抗氧化因子，在抗氧化應(yīng)激方面發(fā)揮著重要作用。官媛等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，房顫犬靜脈血中氧化應(yīng)激產(chǎn)物增多，SOD的含量顯著降低，說明機(jī)體抗氧化能力降低，體內(nèi)氧化應(yīng)激因子蓄積增加，促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展。王立玉等[6]運(yùn)用益心湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療房顫，結(jié)果治療組SOD的改善顯著優(yōu)于對照組，提示益心湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療房顫的機(jī)制，可能與其抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。同型半胱氨酸（Hcy）是氧化應(yīng)激標(biāo)志物之一，在自身氧化過程中可能產(chǎn)生自由基導(dǎo)致氧化應(yīng)激，進(jìn)而刺激炎癥反應(yīng)誘發(fā)房顫。研究發(fā)現(xiàn)：房顫病人血清Hcy水平和hs-CRP水平顯著高于正常人，且與左房直徑呈正相關(guān)，說明氧化應(yīng)激參與了心房重構(gòu)，促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展[7]。另有研究表明：活性氧清除劑可減少過度氧化導(dǎo)致的細(xì)胞膜損傷作用，并減輕心房電重構(gòu)，降低房顫的發(fā)生率[8]。

祖國醫(yī)學(xué)并無房顫病名，應(yīng)屬“心悸、怔忡”范疇，發(fā)病時(shí)多以心慌、驚悸為主要表現(xiàn)。其病機(jī)不外虛實(shí)兩端，虛者以氣血陰陽虧虛，臟腑功能失調(diào)，心失濡養(yǎng);實(shí)者多因邪毒、痰飲、瘀血阻滯心脈，心脈不暢。清代王清任、唐容川力倡瘀血致悸理論，并由此開啟了活血化瘀治療心悸的先河[2]。姚祖培教授基于瘀血致悸理論，應(yīng)用化瘀復(fù)元膠囊治療房顫，臨床取得良好療效?；鰪?fù)元膠囊（水蛭、地鱉蟲、三七等組成，含生藥每粒0.3 g，南通市中醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，蘇藥制字，Z04000155）為南通市中醫(yī)院姚祖培教授臨床經(jīng)驗(yàn)方。處方以破血消瘀散結(jié)的蟲類藥為主，選用破瘀血而不傷正的水蛭、地鱉蟲等蟲類血肉有情之品，配伍既能散瘀消腫定痛，又有生血、止血、補(bǔ)氣作用的三七等草本藥輔佐、制衡之，可避免破血藥多傷血耗氣、易致血溢妄行之弊端。全方藥簡力專，取精用宏，通中寓補(bǔ)，破血逐瘀而不耗傷氣血，正合祛瘀以生新，活血以復(fù)元之意[9]。

本研究結(jié)果顯示：2組治療后對比，治療組氧化應(yīng)激指標(biāo)（MDA、SOD、HCY）的改善顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）;治療組前后比較，治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于治療前（P<0.05）;2組中醫(yī)證候積分療效總有效率分別為治療組93.02%，對照組63.41%，治療組顯著優(yōu)于證對照組（P<0.05）。研究提示，化瘀復(fù)元膠囊治療房顫取得良好療效，其機(jī)制可能與抑制房顫氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。本研究初步揭示了化瘀復(fù)元膠囊治療房顫的作用機(jī)制，但并未反應(yīng)其中具體的因果級(jí)聯(lián)關(guān)系，期待后續(xù)進(jìn)一步展開深入研究，闡明化瘀復(fù)元膠囊干預(yù)房顫氧化應(yīng)激的分子機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：

[1]Vivencio B，Alberto C，Calos E，et al.Patients with atrial fibrillation in a primary care setting：val-FAAP study[J].Rev Esp Cardiol，2012，65（1）：47-53.

[2]田德祿.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2005：132.

[3]吳丹丹，陳瑜，張騰.房顫發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14（12）：1342-1346.

[4]易茜，蹇朝，李勇，等.氧化應(yīng)激標(biāo)志物在房顫患者心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)中的變化及意義[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，37（1）：55-59.

[5]官媛，單兆亮，鄭強(qiáng)蓀.左旋卡尼汀在犬心房急性電重構(gòu)中的抗氧化作用[J].心臟雜志，2011，23（1）：7-10.

[6]王立玉，沈雁.益心湯聯(lián)合常規(guī)西藥對心房顫動(dòng)患者炎癥及氧化應(yīng)激影響的臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥雜志，2015，49（11）：36-39，45.

[7]張靜，李學(xué)文.炎癥因素及氧化應(yīng)激與心房顫動(dòng)心肌重構(gòu)的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2014，12（5）：565-567.

[8]劉海德，何燕，曾志羽，等.藥物干預(yù)縫隙蛋白連接蛋白43介導(dǎo)的氧化應(yīng)激對交感性心房顫動(dòng)犬的影響[J].中華老年心血管雜志，2015，17（3）：291-294.

[9]楊英俏.化瘀復(fù)元膠囊對代謝綜合征患者血清炎癥因子干預(yù)的臨床研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué).