植物雌激素類單味中藥抗絕經(jīng)后骨質疏松實驗研究進展

趙軍 李婧

摘要：骨質疏松嚴重威脅老年人健康，且女性罹患風險高于男性。目前臨床用于治療絕經(jīng)后骨質疏松癥（PMOP）藥物主要是抗骨吸收藥如雌激素、雙磷酸鹽類、鈣劑等，但不良反應明顯。近來對中藥雌激素樣作用的研究快速增加?，F(xiàn)就植物雌激素類單味中藥防治PMOP的實驗研究進展進行綜述。

關鍵詞：絕經(jīng)后骨質疏松，植物雌激素，實驗研究，中藥

中圖分類號：R282.71文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2019）10-0080-03

在人體成骨細胞、破骨細胞內均有雌激素受體存在，雌激素可促進成骨細胞生長、抑制破骨細胞活躍，從而增強成骨過程。女性絕經(jīng)后雌激素缺乏導致破骨細胞過度活躍，骨吸收大于骨形成，骨結構動態(tài)平衡破壞，骨轉換增加，呈現(xiàn)特征性高轉換型，骨量迅速丟失，最終增加骨質疏松、骨折風險。植物雌激素抑制骨質疏松作用的機制：ER基因組作用機制、ER非基因組作用機制、過氧化物酶增殖子激活受體介導機制、OPG/RANKL/RANK介導機制、酶抑制作用機制等。傳統(tǒng)中藥所含有效成分是防治疾病物質基礎，在中藥當中植物雌激素具生物活性，對其發(fā)揮藥效作用意義重大。植物雌激素類中藥大多集中于活血化瘀藥、補益藥、清熱藥、解表藥當中[1]。在病理機制、生理功能方面雌激素同中醫(yī)的腎-沖任-胞宮軸關系密切，此軸的功能被中藥調節(jié)，從而調節(jié)了雌激素水平，以防治骨質疏松癥[2]。植物雌激素活性在某些中藥中被體現(xiàn)，其發(fā)揮了擬雌激素樣作用在機體雌激素水平低下時，成骨細胞上雌激素受體被活化，雌激素效應被增強，促進成骨細胞增殖、分化[3]。

1中藥植物雌激素樣抗絕經(jīng)后骨質疏松實驗研究

1.1補益藥大鼠服用冬蟲夏草可增加精子數(shù)量、精子活動率、血清睪酮含量、血清蟲草素含量，推斷可能蟲草素調節(jié)了體內激素水平，誘導類固醇生成酶表達，但其具體機制有待進一步研究[4]。葛根蟲草軟膠囊具有治療骨質疏松效應[5]。陳柏齡等[6]發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮具雄激素樣作用，促進骨髓細胞DNA、骨組織蛋白質合成，成骨細胞生長，直接抑制破骨細胞，對抗動物去卵巢引起骨質疏松。研究發(fā)現(xiàn)補骨脂素（psoralen）抗骨質疏松可能通過降低RANKL水平、提高成骨細胞OPG水平，從而抑制破骨細胞成熟、分化，骨吸收被抑制[7]。研究鹽杜仲可明顯增加大鼠體內雌二醇，降低骨鈣素、尿羥脯氨酸含量，明顯調節(jié)杜仲骨質疏松癥，機制可能與其直接提高去卵巢大鼠雌激素水平或發(fā)揮雌激素樣作用有關[8]。研究表明菟絲子中山柰酚、金絲桃苷具抗雌激素樣活性[9]，而菟絲子黃酮能顯著抑制去卵巢大鼠骨代謝增強，調整骨形成、骨吸收關系，防治骨質疏松[10]。研究桑寄生水煎劑對去勢大鼠灌胃后顯示，桑寄生組骨密度、E2顯著高于模型組，同假手術組相比顯低，與模型組相比TRAP含量偏，骨鈣素表現(xiàn)不明顯。研究仙茅醇提取物雌激素樣活性顯示其可使大鼠陰道角質化比例、子宮濕質量、子宮內糖原量、子宮內膜增生顯著增加[11]，其雌激素樣活性可能是由仙茅含黃酮類、酚類[12];去勢模型大鼠骨質疏松可被仙茅多糖防治[13]。黃芪苷促進成骨樣細胞UMR-106 增殖、具雌激素樣活性[9]。紅芪、黃芪乙醇提取物對去卵巢大鼠骨質疏松具明顯防治作用[14]。研究證實人參皂苷 Rg1具有類雌激素樣活性，適當劑量能促進MCF-7細胞增殖，且其不直接與ER結合，可能通過其他信號通路活化ER介導轉錄發(fā)揮作用[15]。研究對人參物質基礎 、藥理作用、臨床應用綜合論述;表明人參及其有效成分抗骨質疏松，臨床研究依據(jù)、作用機制研究相對缺乏，且生物利用度低;抑制骨質疏松作用優(yōu)良，需深入進行劑量、劑型、配伍等研究[16]。研究枸杞子提取物抑制雌激素受體陽性MCF-7細胞增殖，上調2-羥雌酮、16α-羥雌酮比例，尤其增加2-羥雌酮可抑制乳癌細胞增殖[17]。枸杞潛在活性成分與靶標作用最密切，其在骨質疏松防治方面發(fā)揮重要作用[18]。研究當歸提取物具雌激素樣活性，發(fā)揮作用成分可能為Z-藁本內酯[19]。研究不同提取方法對提取當歸多糖影響發(fā)現(xiàn)：（1）當歸飲片細化處理、長時間進行熬湯成為最佳的提取方法。（2）其良好治療去卵巢大鼠骨質疏松。蒙藥藍刺頭即中藥漏蘆花[20]，研究蒙藥藍刺頭對去卵巢骨質疏松大鼠骨組織雌激素受體α、βmRNA影響提示其可通過雌激素樣作用，促進骨形成，調節(jié)骨吸收、骨形成偶聯(lián)，降低骨轉換率，防治PMOP[21]。

1.2活血化瘀藥紅花中多酚類化合物黃色素具雌激素樣作用[22]。去勢老年大鼠椎骨可被紅花水提液改善生物力學狀況[23]。研究藏紅花對骨密度、E2影響，藏紅花提取液組股骨骨密度、血清E2較模型組高，但較假手術組、戊酸雌二醇組低[24]。研究經(jīng)過ER亞基（ERβ/ ERα）的介導，丹參酮IIA可使HeLa細胞中雌激素應答元件（ERE）的熒光素酶增加活性，呈現(xiàn)雌激素樣活性增加[25];經(jīng)過ER信號通路抑制了Ca2+流通、ERK1/2的磷酸化、產(chǎn)生NO、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）基因表達[26]、炎性細胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）產(chǎn)生，提示丹參可作為潛在ER調節(jié)劑用于相關疾病治療，不增加乳腺癌發(fā)病風險。研究發(fā)現(xiàn)丹參酮降低血清磷、堿性磷酸酶、TRAP、BGP水平，升高雌二醇（E2）、減緩雌激素降低，抑制骨質疏松[27]。去勢大鼠的子宮質量被王不留行環(huán)肽A、B、g，H促進提高，其雌激素活性較強[28]。評價王不留行對去勢大鼠骨質疏松防治效果顯示：其可有效地阻止去勢骨質疏松大鼠骨量丟失，具有促骨形成，抑骨吸收作用，防治去勢大鼠骨質疏松[29]。研究采用子宮試驗、E-篩選試驗檢測川牛膝提取物雌激素樣活性，發(fā)現(xiàn)小鼠子宮質量增加、MCF-7細胞群體倍增時間縮短，雌激素樣作用通過ER介導機制被發(fā)揮出來[30]。觀察川牛膝在去卵巢大鼠體內抗骨質疏松，顯示川牛膝在去卵巢大鼠體內抑制骨量丟失、改善骨生物力學性能，預防骨質疏松發(fā)生。

1.3其他中藥葛根素對雌性大鼠生殖器官具弱雌激素樣作用，該作用與葛根素對Erα、ERβ弱親和力相關，其雌激素效力低于17β-雌二醇102-105倍[31]。研究去勢骨質疏松大鼠利用Vit D3+葛根異黃酮（TIP）干預，其骨組織構造變化提示：效果比單獨給予葛根異黃酮為優(yōu)[32]。研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷d（SSd）結構與雌二醇類似，推測其雌激素樣活性通過ER介導，SSd可能主要作用于ERα高表達組織如生殖系統(tǒng)，而在骨骼、腦部則會受限[33]。電針足少陽經(jīng)穴+小柴胡湯皆“和調陰陽”，對骨重建的機理有待深入從分子生物學水平進行研究[34]。研究發(fā)現(xiàn)雌激素樣活性在鳶尾苷主要被ERK、GPR30介導的非基因組、快速型雌激素信號通路發(fā)揮出來，而不經(jīng)過ERα依賴于基因組型的過程[35]。觀察射干總黃酮、射干醇提取物明顯改善大鼠因雌激素缺乏引起骨礦丟失，提高BMD、BMC，改善骨骼力學性能，有效抗骨質疏松[36]。研究發(fā)現(xiàn)虎杖甲醇粗提物促進MCF-7細胞增殖，發(fā)揮雌激素樣活性成分主要為蒽醌類化合物，其結構中游離羥基基團是虎杖具備雌激素樣活性必要條件[37]。研究虎杖苷對卵巢摘除骨質疏松大鼠β-Catenin、GSK-3β蛋白表達影響，其對去卵巢骨質疏松有一定治療作用，機制可能與增加β-Catenin表達，減少GSK-3表達有關[38]。研究對掌葉大黃中化學成分雌激素樣活性研究顯示其雌激素樣活性相對效力（相比于17β-雌二醇）最高，其次還有大黃酚、蘆薈大黃素、大黃酸[39]。研究顯示骨、子宮方面，ERβ mRNA水平均能被骨靶向的雌激素大黃酸-雌酮均能選擇性地上調，無影響于ERα mRNA表達，而兩種亞型被雌酚酮無選擇地作用，原因可能對骨大黃酸-雌酮保護，其對子宮無雌激素樣刺激[40]。研究表明蛇床子提取物栓劑較雌二醇栓劑弱，在促使鼠陰道黏膜細胞角化、增加去勢鼠子宮重量方面，可通過降低成骨細胞 NO、IL-1、IL-6 分泌，部分調節(jié)成骨細胞功能[41]，減少對破骨細胞前體細胞生長分化刺激作用，減少破骨細胞數(shù)目、破骨性骨吸收作用，減少骨量丟失[42]。

2小結

綜上所述，迄今為止對以大豆異黃酮為代表的植物雌激素安全性、有效性意見尚未統(tǒng)一，說明植物雌激素對絕經(jīng)后婦女骨代謝影響研究結果仍存爭議，有待開展更深入、細致的研究。

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