表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療治療乳腺癌保乳術(shù)患者的療效及安全性

朱月梅，王國(guó)如，張沂，陳國(guó)鋒

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院 1.藥學(xué)部 2.普通外科，江蘇 淮安 223300）

乳腺癌是威脅女性健康的最主要的惡性腫瘤之一，近年來，其發(fā)病率與病死率增長(zhǎng)迅速，且趨于年輕化，防控形勢(shì)十分嚴(yán)峻[1]。目前手術(shù)切除仍是首選的治療方法。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及患者對(duì)術(shù)后生活質(zhì)量要求的提高，越來越多的患者選擇保乳術(shù)，以提高術(shù)后美觀程度[2]。新輔助化療是指通過化療使腫瘤縮小且易于切除，尤其對(duì)一些不可切除的患者，化療后變?yōu)榭汕谐齕3-4]。隨著臨床的廣泛應(yīng)用和研究的深入，新輔助化療的用途也有了更多的內(nèi)涵，如對(duì)腫塊較大的可手術(shù)乳腺癌，通過化療使腫瘤縮小，降低臨床分期，使更多的患者得到保乳治療的機(jī)會(huì)。蒽環(huán)類藥物如表柔比星（EPI）或吡柔比星（THP）是新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)用藥，能明顯改善乳腺癌患者的無病生存期和總生存期[5-6]。蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類藥物是治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線化療方案。本研究通過應(yīng)用表柔比星+紫杉醇（E+T）3周化療方案，觀察其在乳腺癌保乳術(shù)前新輔助化療中的療效及安全性，以期可為乳腺癌術(shù)前化療方案的選擇提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2018年1月我院收治的IIa～I(xiàn)IIa期原發(fā)性乳腺癌患者107例，均為女性，腫瘤直徑（3.34±0.75）cm，均于術(shù)前新輔助化療后接受保乳術(shù)治療；所有患者均給予3周E+T化療方案。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)組織病理學(xué)診斷，確診為原發(fā)性乳腺癌，并行免疫組化檢查；⑵美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分≤1分；⑶預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑷均完成術(shù)前4個(gè)或6個(gè)周期化療；⑸知情同意并簽署知情同意書[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴既往接受過放化療；⑵嚴(yán)重的心肝腎等重要臟器功能障礙；⑶對(duì)研究所使用藥物過敏者；⑷妊娠或哺乳期患者[8]?；颊呋熐熬鶛z測(cè)空芯針穿刺標(biāo)本雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、Ki-67、p53及Bcl-2表達(dá)情況?；颊咭话阗Y料及化療前臨床病理特征見表1。

1.2 治療方案

所有患者均于化療前接受腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）穿刺。ALN穿刺具體步驟如下：常規(guī)消毒穿刺部位皮膚；固定淋巴結(jié)，持針迅速刺入淋巴結(jié)；回抽空注射器，以保持適當(dāng)?shù)呢?fù)壓；在病變組織內(nèi)移動(dòng)針尖，向不同方向穿刺數(shù)針，以便盡量多吸取組織，持續(xù)吸引約30 s；放松針芯，解除負(fù)壓，拔針；用紗布?jí)|壓迫穿刺部位；推動(dòng)針芯排出針頭內(nèi)的標(biāo)本，制成涂片后送檢[9]。所有患者均于術(shù)前接受3周E+T化療方案。注射用鹽酸表柔比星（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20123260）75 mg/m2，第1、2天，靜脈注射；注射用紫杉醇（南京綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：20030357）175 mg/m2，第3天，靜脈注射?；熗瑫r(shí)給予止吐、保肝等輔助治療。每?jī)蓚€(gè)周期后評(píng)估化療效果，有效者繼續(xù)化療至4個(gè)或6個(gè)周期。發(fā)生IV度化療毒副反應(yīng)時(shí)，用藥劑量減少10%?；熃Y(jié)束后所有患者均接受保乳術(shù)治療。患者取仰臥位，根據(jù)腫瘤大小及位置選擇切口，全麻，根據(jù)化療前影像資料確定手術(shù)范圍，沿腫瘤周邊1 cm的正常組織分離乳腺組織，去除部分皮膚，帶瘤組織用絲線固定。將帶瘤組織完整切除，對(duì)乳頭乳暈復(fù)合體下方的乳腺組織進(jìn)行拉攏縫合，以矯正乳頭位置，可吸收線縫合皮下組織，Prolene線縫合皮內(nèi)。

表1 患者一般資料及化療前臨床病理特征Table1 General data and clinicopathologic features of the patients before chemotherapy

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)估

主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為病理性完全緩解（pathological complete response，pCR）率，次要評(píng)價(jià)治療為臨床有效率。pCR為切除的手術(shù)標(biāo)本中無浸潤(rùn)及非浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞存在。臨床及病理療效評(píng)價(jià)參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的實(shí)體瘤通用療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）及進(jìn)展（progressive disease，PD）。以CR+PR計(jì)算有效率[10]。評(píng)價(jià)化療后ALN轉(zhuǎn)陰率。

1.4 毒副反應(yīng)評(píng)估

參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）化療毒副作用分級(jí)對(duì)毒副反應(yīng)情況進(jìn)行評(píng)估。

1.5 隨訪

所有患者均接受門診或電話隨訪，每6個(gè)月評(píng)價(jià)1次。詳細(xì)記錄復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況。隨訪截止至2019年1月或失訪。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為SPSS 23.0軟件包，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法分析ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2與pCR之間的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床及病理療效

5例IIIa期乳腺癌患者經(jīng)過4個(gè)或6個(gè)周期的化療后，成功降期為IIb期；所有患者均于化療后12～16 d行乳腺癌保乳術(shù)治療。臨床有效率為89.72%。有19例患者乳腺癌原發(fā)灶未見浸潤(rùn)性癌殘留，乳腺原發(fā)灶的pCR率為17.76%（表2）?；熐?4例ALN穿刺證實(shí)ALN轉(zhuǎn)移的患者均接受ALN清掃，術(shù)后46例顯示ALN無癌轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率為54.76%。

表2 臨床及病理療效Table2 Clinical and pathological outcomes

2.2 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2 與pCR的關(guān)系

亞組分析結(jié)果顯示，不同ER、PR、Ki-67、p 53表達(dá)狀態(tài)患者間p C R率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），而不同HER-2、Bcl-2表達(dá)狀態(tài)患者pCR率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表3）。

2.3 毒性反應(yīng)

所有患者均可評(píng)估毒性反應(yīng)。血液學(xué)毒性反應(yīng)方面，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板降低及血紅蛋白減少，其中發(fā)生IV度白細(xì)胞減少5例，IV度中性粒細(xì)胞減少5例?；熀竺恐懿檠Ｒ?guī)1～2次，嚴(yán)重時(shí)隔日查1次。出現(xiàn)II～I(xiàn)V度骨髓抑制時(shí)連續(xù)使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）直至血常規(guī)回升至正常值以上，可以使患者安全渡過中性粒細(xì)胞最低點(diǎn)，使化療按計(jì)劃如期進(jìn)行，注意使用G-CSF在化療后24～72 h開始使用。非血液學(xué)毒性反應(yīng)中，主要包括胃腸道反應(yīng)、肝功能異常及脫發(fā)等，無IV度毒性反應(yīng)出現(xiàn)。對(duì)于胃腸道反應(yīng)較重患者，可于化療藥前20～30 min靜脈注射5-羥色胺受體拮抗劑（恩丹西酮、格雷司瓊、托烷司瓊）等。外周毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)在疼痛、心臟節(jié)律異常及心功能異常，但程度均較輕（表4）。

表3 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2與pCR的關(guān)系[n（%）]Table3 The relations of ER,PR,HER-2,Ki-67,p53 and Bcl-2 with pCR [n (%)]

表4 毒性反應(yīng)發(fā)生情況（n）Table4 Incidence of toxic reactions (n)

2.4 隨訪情況

共隨訪12～60個(gè)月，失訪21例。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移19例，死亡6例，有2例出現(xiàn)對(duì)側(cè)乳腺癌；術(shù)后恢復(fù)情況均較好，無患肢活動(dòng)明顯受限者。

3 討 論

乳腺癌已成為最常見的女性惡性腫瘤，且近年來其發(fā)病率呈升高趨勢(shì)[11-12]。乳腺癌預(yù)后較差，治療以局部和系統(tǒng)性綜合治療為主。保乳手術(shù)是乳腺癌治療的新趨勢(shì)，在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，早期乳腺癌（I期、II期）患者接受保乳手術(shù)的比例高達(dá)50%～70%[13]，其手術(shù)原則是在確保病灶被完全切除的基礎(chǔ)上保持乳房的美容效果[14]。保乳術(shù)治療主要適用于I期、II期的早期乳腺癌患者及III期患者（炎性乳腺癌除外）經(jīng)術(shù)前化療等治療降期后達(dá)到保乳手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)者[15-16]。本研究中5例IIIa期乳腺癌患者經(jīng)過4個(gè)或6個(gè)周期的術(shù)前化療后，降期為IIb期，并成功接受了保乳術(shù)治療。

新輔助化療是指術(shù)前或放療前對(duì)非轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行的全身性、系統(tǒng)性的化學(xué)藥物治療，目前已被廣泛用于乳腺癌的治療中，且得到廣泛認(rèn)可[17]。蒽環(huán)類及紫杉醇是治療乳腺癌的療效最高的藥物，兩藥合用的益處已得到循證醫(yī)學(xué)的支持，可提高乳腺癌新輔助化療的有效率和保乳手術(shù)成功率[18-19]。本研究選取107例IIa～I(xiàn)IIa期原發(fā)性乳腺癌患者，均接受術(shù)前3周E+T化療方案，后給予保乳術(shù)治療，旨在觀察表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案治療乳腺癌保乳術(shù)患者的療效及安全性。

3.1 臨床及病理療效

本組化療前有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的84例患者中，術(shù)后46例患者ALN無癌轉(zhuǎn)移，ALN淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率為54.76%。所有患者均完成了4個(gè)或6個(gè)周期的3周E+T化療方案。結(jié)果顯示，臨床有效率為89.72%。19例患者獲得pCR，pCR率為17.76%。孫冰等[20]研究顯示，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案的pCR率為16.80%，與本研究結(jié)果一致。治療后獲得pCR的乳腺癌患者，其無病生存期及總生存期均較非pCR者顯著延長(zhǎng)，3周E+T化療方案可顯著提高乳腺癌患者的pCR率，使患者生存獲益。

3.2 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2 與pCR的關(guān)系

有研究[21]顯示，乳腺癌術(shù)前化療中，ER/PR陰性患者的pCR率均高于陽性患者，本研究中，ER陰性的pCR率為22.00%，高于ER陽性的14.81%（P＜0.05），化療前ER陰性者pCR率更高，表明ER陰性的乳腺癌患者對(duì)新輔助化療具有更好的反應(yīng)性，可獲得更高的pCR率。本研究PR陰性患者的pCR率為20.00%，高于PR陽性的14.29%，可能與PR陰性乳腺癌發(fā)展快、分化差，且增殖能力較強(qiáng)，對(duì)新輔助化療敏感性好有關(guān)。Ki-67表達(dá)水平可反映乳腺癌腫瘤細(xì)胞的增殖情況。Sullivan等[22]研究顯示，化療后Ki-67表達(dá)降低可提高乳腺癌患者生存率。本研究中，化療前Ki-67陽性患者的pCR為21.54%，明顯高于陰性患者的11.90%。結(jié)果進(jìn)一步表明，化療前高表達(dá)Ki-67的乳腺癌腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感性高[23]。周曉芳等[24]研究表明，ER、PR表達(dá)陰性的乳腺癌患者Ki-67表達(dá)明顯增加，提示腫瘤細(xì)胞增殖能力較強(qiáng)，而新輔助化療可下調(diào)Ki-67的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞的增殖活性，與本研究結(jié)果一致。有研究[25]顯示，HER-2是乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，HER-2陽性患者對(duì)新輔助化療反應(yīng)性好，可以獲得更好的pCR率。本研究中，HER-2陽性患者的pCR率為17.65%，陰性患者為17.81%，無明顯差異（P＞0.05），未能顯示出HER-2與新輔助化療療效的關(guān)系。本研究術(shù)前HER-2陽性患者行新輔助化療同時(shí)未行赫賽汀治療，這可能是導(dǎo)致HER-2陽性/陰性患者pCR率無明顯差異的原因。這提示赫賽汀聯(lián)合新輔助化療可有效抑制HER-2陽性乳腺癌細(xì)胞的增殖活力，改善患者預(yù)后[26]。p53作為多功能轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)水平在腫瘤細(xì)胞的化療敏感性中發(fā)揮重要作用。p53高表達(dá)乳腺癌患者，對(duì)化療反應(yīng)性較好。本研究p53陽性患者的pCR率為21.57%，明顯高于陰性患者的14.29%，與Bao等[27]及李志華等[28]研究結(jié)果一致。Bcl-2為凋亡抑制因子，在乳腺癌中其陽性表達(dá)率為40%～80%，本研究中Bcl-2陽性表達(dá)率為69.16%（74/107）。Bcl-2與腫瘤化療敏感性的關(guān)系尚未明確。Chen等[29]研究表明，Bcl-2為乳腺癌患者新輔助化療pCR率的獨(dú)立影響因素，治療前陰性患者的pCR率愈高。而張穎超等[30]研究卻未發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達(dá)與新輔助化療后pCR率的關(guān)系。本研究中Bcl-2陽性患者的pCR率為17.57%，而陰性患者為18.18%，兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。Bcl-2在乳腺癌新輔助化療中的預(yù)測(cè)價(jià)值尚需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3.3 毒副反應(yīng)

本研究中，E+T新輔助化療方案的主要毒副反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)及脫發(fā)等等。其中骨髓抑制較為嚴(yán)重，所有患者均需應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療后緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心臟毒性。結(jié)果顯示，表柔比星聯(lián)合紫杉醇的新輔助化療方案毒副反應(yīng)可耐受[31-32]。

3.4 隨訪情況

所有患者均隨訪至2019年1月或失訪，共隨訪12～60個(gè)月，失訪21例。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移19例，死亡6例，有2例對(duì)側(cè)發(fā)生乳腺癌；術(shù)后患者恢復(fù)情況均較好，無患肢活動(dòng)明顯受限者?？梢?，表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案治療乳腺癌保乳術(shù)患者預(yù)后情況良好，但長(zhǎng)期生存情況仍需進(jìn)一步觀察[33]。

綜上所述，表柔比星聯(lián)合紫杉醇新輔助化療方案治療乳腺癌保乳術(shù)患者可獲得較高的pCR率，毒副反應(yīng)可耐受。ER、PR、Ki-67、p53與pCR率關(guān)系密切，臨床實(shí)踐中可注重這幾種標(biāo)志物的檢測(cè)，以輔助預(yù)測(cè)新輔助化療的效果。