張克斌，李曉瑩，杜杰，彭英，林發(fā)艷

貴州水礦控股集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院腫瘤科，貴州六盤水 553000

晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療方式為全身治療，含鉑兩藥方案是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，包括培美曲塞加順鉑[1]。培美曲塞為第3 代細(xì)胞毒藥物，奈達(dá)鉑為第二代鉑類抗癌藥，二者聯(lián)用是否安全可靠，其不良反應(yīng)與毒副作用與聯(lián)用順鉑對(duì)比有何差異，是該單位于2015 年4 月—2017 年12 月參與該項(xiàng)多中心、 前瞻性、II 期臨床研究的目的之一 （共入組符合條件的患者16 例，隨訪至2018 年12 月），現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該單位入組16 例患者中，男8 例、女8 例；年齡44～56 歲，中位數(shù)48 歲；病理類型為均為腺癌。 用拋硬幣法隨機(jī)分為A、B 兩組：A 組7 例，男3 例，女4例；B 組9 例，男5 例，女4 例。兩組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.254，P=0.614）。 16 例患者的臨床特征分布見表1。

表1 兩組晚期肺腺癌患者臨床特征分布比較[n(%)]

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的Ⅲ-Ⅳ期肺腺癌患者；②一般狀況評(píng)分：PS 評(píng)分不大于2 分；③預(yù)期生存時(shí)間3 個(gè)月以上；④年齡35～75 歲；⑤骨髓、心、肺、肝功能無(wú)明顯損害；⑥簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)；②有嚴(yán)重未控制的內(nèi)科疾?。虎酆喜⒌诙N原發(fā)性惡性腫瘤；④妊娠或哺乳期的婦女；⑤對(duì)研究藥物過(guò)敏。

1.4 治療方案

1.4.1 A 組 培美曲塞（國(guó)藥準(zhǔn)字H2008062）+奈達(dá)鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H2006429）。其中：培美曲塞劑量為500 mg/㎡d1，奈達(dá)鉑75 mg/㎡d1；每3 周為1 個(gè)周期，共4～6 個(gè)周期。 培美曲塞臨用前用生理鹽水溶解后，再稀釋至100 mL，靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于10 min，第1 次給予培美曲塞治療開始前7 d 至少服用5 次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后一次培美曲塞給藥后21 d 停服，常用劑量為400 μg；在第1 次培美曲塞給藥前7 d 肌肉注射維生素B12，1 000 μg/次，以后每3 個(gè)治療周期肌注1 次；另外，在培美曲塞給藥前1 d，給藥當(dāng)天和給藥后1 d 連服3 d 4 mg 地塞米松，2 次/d。 奈達(dá)鉑臨用前用生理鹽水溶解后，再稀釋至500 mL，靜脈滴注，滴注時(shí)間1～2 h，滴注完后輸液1 000 mL 以上。

1.4.2 B 組 培美曲塞 （國(guó)藥準(zhǔn)字H2008062）+順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358）。 其中： 培美曲塞劑量為500 mg/㎡d1，順鉑75 mg/㎡d1；每3 周為1 個(gè)周期，共4～6 個(gè)周期。 培美曲塞用法同A 組，順鉑采用靜脈滴注方式，用生理鹽水或5%葡萄糖溶液500 mL 稀釋后靜脈滴注，并進(jìn)行充分的水化治療。

1.5 針對(duì)安全性的觀察指標(biāo)

①患者一般項(xiàng)目、體征、常規(guī)輔助檢查、不良反應(yīng)記錄等。

②不良反應(yīng)：按照《抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO,2008）》進(jìn)行評(píng)價(jià)。

③體力狀況指標(biāo)：以國(guó)際通用的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)ECOG-WHO（PS）評(píng)分法衡量。

④生活質(zhì)量指標(biāo)： 根據(jù) 《腫瘤病人的生活質(zhì)量（Quality of Life，QOL）評(píng)分表（1990）》評(píng)價(jià)。

1.6 結(jié)果評(píng)定

體力狀況：治療前后比較PS 評(píng)分，凡化療后較化療前評(píng)分減小1 分及以上者為體力狀況改善，增加1分及以上者為下降，無(wú)變化分者為穩(wěn)定。生活質(zhì)量：治療前后比較QOL 評(píng)分，凡化療后較化療前評(píng)分增加≥10 分者為生活質(zhì)量改善，減小≥10 分者為下降，變化＜10 分者為穩(wěn)定。 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：記錄用藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)或客觀指標(biāo)的異常改變，包括發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、處理經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸。由主管醫(yī)師綜合判斷該不良反應(yīng)與所用藥物之間的關(guān)系，分為：①肯定有關(guān)；②可能有關(guān)；③可能無(wú)關(guān)；④肯定無(wú)關(guān)；⑤無(wú)法評(píng)定。

1.7 隨訪

門診定期復(fù)查，從患者治療結(jié)束后，前2 年每2個(gè)月復(fù)查1 次，以后每半年復(fù)查1 次，隨訪時(shí)間自2015 年4 月—2018 年12 月止，中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月。隨訪內(nèi)容為癥狀、體能情況、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和生化檢查；體格檢查，PS 評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分等。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]分析，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 完成情況

16 例患者中，完共完成68 周期化療，完成6 周期者6 例（37.5%），5 周期2 例（12.5%），4 周期2 例（12.5%），3 周期3 例（18.8%），2 周期2 例（12.5%），1周期1 例（6.3%）。16 例可進(jìn)行毒性分析。A 組7 例患者共完成26 周期化療 （占38.2%），B 組9 例患者完成42 周期化療（占61.8%），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.810，P=0.577）。 見表2。

表2 兩組完成化療周期情況比較[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)

68 周期化療中和化療后，發(fā)生肯定有關(guān)和可能有關(guān)的不良事件148 件。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)76 例，發(fā)生率為51.4%，胃腸道反應(yīng)27 例（18.2%），乏力等全身反應(yīng)16 例（10.8%），泌尿系統(tǒng)14 例（9.5%），肝臟10 例（6.8%），神經(jīng)系統(tǒng)5 例（3.4%）。其中1 級(jí)不良反應(yīng)共111 例，發(fā)生率為75.0%，2 級(jí)不良反應(yīng)共31 例（20.9%），3 級(jí) 不 良 反 應(yīng) 共5 例 （3.4%），4 級(jí)1 例（0.7%）。 無(wú)不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡。 見表3。

表3 晚期肺腺癌培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑治療發(fā)生的148 件不良反應(yīng)[n(%)]

兩組比較，A 組血液系統(tǒng)不良反應(yīng)51 例，發(fā)生率為34.5%，B 組為25 例，16.9%；胃腸道反應(yīng)A 組比B組為10 例（6.8%）：17 例（11.5%）；乏力等全身反應(yīng)A組比B 組為5 例（3.4%）：11 例（7.4%）；泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)A 組比B 組為6 例（4.1%）：8 例（5.4%），肝臟不良反應(yīng)A 組比B 組為5 例（3.4%）：5 例（3.4%）；神經(jīng)系 統(tǒng) 不 良 反 應(yīng)A 組 比B 組 為2 例 （1.4%）：3 例（2.0%）。 其中A 組1 級(jí)不良反應(yīng)共59 例，占39.9%，B 組為52 例，占35.1%；2 級(jí)不良反應(yīng)A 組比B 組為17 例（11.5%）：14 例（5.5%）；3 級(jí)不良反應(yīng)A 組比B組為2 例（1.4%）：3 例（2.0%）；4 級(jí)不良反應(yīng)粒細(xì)胞減少發(fā)生于A 組1 例（0.7%），B 組無(wú)。 兩組所有不良反應(yīng)比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表4。

2.3 體力狀況情況

A 組治療后PS 評(píng)分降低或穩(wěn)定（體力狀況改善或穩(wěn)定）1 例，B 組為6 例；治療后PS 評(píng)分增加（體力狀況下降）A 組為6 例，B 組為3 例；兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.39，P=0.036）。 見表5、圖1。

表4 兩組化療方案治療晚期肺腺癌的不良反應(yīng)比較[n(%)]

表5 兩組晚期肺腺癌患者化療后體力狀況評(píng)分變化比較[n(%)]

表6 兩組晚期肺腺癌患者化療后生活質(zhì)量評(píng)分變化比較[n(%)]

2.4 生活質(zhì)量

QOL 評(píng)分表中包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事的理解與配合、自身對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)、對(duì)治療的態(tài)度、日常生活、治療的副作用、面部表情等內(nèi)容，總計(jì)60 分。 A 組治療后QOL 評(píng)分增加≥10 分或穩(wěn)定（變化＜10 分）（提示生活質(zhì)量改善）6例（占37.5%），B 組為9 例（占56.3%）；A 組治療后QOL 評(píng)分減少≥10 分（提示生活質(zhì)量下降）1 例（占6.3%），B 組為0 例。 兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.371，P=0.242），見表6、圖2。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌中肺腺癌（adenocarcinoma，ADC）發(fā)病率逐年增長(zhǎng), 已經(jīng)成為NSCLC 中最常見的亞型,幾乎占全部肺癌的50%,且總體生存率較低[2]，早期癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期。 目前治療晚期肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案仍為含鉑雙藥方案,以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案的有效應(yīng)答率顯著高于非鉑類化療方案[3]。 有研究提示，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案一線治療晚期NSCLC有較好的療效和較輕的不良反應(yīng)[4]，第3 代細(xì)胞毒類藥聯(lián)用第2 代鉑類藥的不良反應(yīng)如何，有必要作進(jìn)一步的研究。

培美曲塞為新一代的葉酸拮抗劑[5]，通過(guò)多靶點(diǎn)抑制關(guān)鍵酶（包括胸苷酸合成酶(TS) 、二氫葉酸還原酶(DHFR) 和甘氨酰胺核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶(GARFT)等葉酸依賴性酶）的活性，干擾嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成，破壞腫瘤細(xì)胞DNA 合成，抑制腫瘤細(xì)胞異常增殖，達(dá)到抗腫瘤治療目的，且不易產(chǎn)生耐藥。毒副作用小，使用時(shí)間短，患者依從性較好。培美曲塞的常見副作用是血液學(xué)毒性，以中性粒細(xì)胞減少為著，常為劑量限制性毒性；另外，Ⅲ或Ⅳ度腹瀉、粘膜炎、惡心、皮疹、疲乏及感覺異常也為多發(fā)的不良反應(yīng)。 其他不良反應(yīng)還有：肝、腎功能異常、嘔吐、便秘、胸痛等[6]。但多因早期未使用葉酸和VitB12 有關(guān)[7]。

奈達(dá)鉑名為順式一乙醇酸一二氨臺(tái)鉑,是第2 代鉑類抗癌藥，通過(guò)水化后產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)，與DNA 結(jié)合生成核苷－鉑結(jié)合物，阻礙DNA 復(fù)制，而起到抗癌作用[8]。具有抗癌譜較廣、聯(lián)合化療面較寬且具協(xié)同效應(yīng)；有效率高、治療指數(shù)較高；可放療增敏；與順鉑無(wú)完全交叉耐藥。 腎、耳、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性較低；不需水化、使用方便，同時(shí)消化道反應(yīng)輕微，止吐劑非必須等特點(diǎn)。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，多為Ⅰ～Ⅲ度的白細(xì)胞和血小板下降[9]。

培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑治療晚期NSCLC 中腺癌的安全性如何，黎啟菊等臨床研究結(jié)果提示：入組30 例培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑用于晚期NSCLC 較同為30 例聯(lián)合順鉑療效更好，不良反應(yīng)少，對(duì)患者生活質(zhì)量無(wú)顯著影響，安全性高[10]：培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑組貧血、脫發(fā)及血小板下降等藥物不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于培美曲塞聯(lián)合順鉑組。 遲洪亮等[11]入組85 例研究結(jié)果提示培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑 （45 例） 或順鉑（40 例）一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌在療效方面無(wú)顯著差異，不良反應(yīng)方面，奈達(dá)鉑更容易引起骨髓抑制，而順鉑的胃腸道副作用更為常見。 王萬(wàn)志等入組68例發(fā)現(xiàn)晚期NSCLC 患者采用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑（34 例）或順鉑（34 例）方案治療，療效相當(dāng)，具有較高安全性[12]：治療后胃腸道反應(yīng)、肝損害、腎損害發(fā)生率，各不良反應(yīng)Ⅲ度、Ⅳ度發(fā)生率均低于聯(lián)合順鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。

該研究入組條件、治療方式等與以上前瞻性研究相似，但入組病例病理一致性更好、年齡段更集中、可比性強(qiáng)更強(qiáng)。

由結(jié)果可看出，所發(fā)生的不良反應(yīng)中，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑(A 組)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（51 例次，發(fā)生率為34.5%），多于培美曲塞聯(lián)合順鉑(B 組)（25 例次，16.9%），胃腸道反應(yīng)、乏力等全身反應(yīng)B 組多于A 組(17 例次、11.5%比10 例次、6.8%；11 例次、7.4%比5 例次、3.4%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。余泌尿系統(tǒng)、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)等毒性相似。兩組中均主要為1～2 級(jí)不良反應(yīng)，A 組略多于B 組 （A 組1 級(jí)不良反應(yīng)59 例次、占39.9%，B 組52 例次、占35.1%；2 級(jí)不良反應(yīng)各為17 例次、11.5%：14 例次、5.5%），3 級(jí)不良反應(yīng)兩組相似，4 級(jí)1 例次僅出現(xiàn)在A 組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 無(wú)不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡，總體安全。 其中A 組的不良反應(yīng)，與盧素瓊等[9]報(bào)道“用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療入組的93 例晚期肺腺癌患者，不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)及肝功能損害、骨髓抑制，多為I／Ⅱ度，Ⅲ／Ⅳ度不良反應(yīng)少”的結(jié)論的后部分相同，均為I／Ⅱ度骨髓抑制多見，Ⅲ／Ⅳ度骨髓抑制少，其中“血紅蛋白下降發(fā)生率為32．3%．白細(xì)胞下降發(fā)生率為40.9%，血小板下降發(fā)生率為11.8%”與該研究血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率34.5%相似。 但其報(bào)道“胃腸道反應(yīng)(惡心／嘔吐)發(fā)生率為76.3%”，明顯高于該研究的6.8%；肝功能損害發(fā)生率為26.9%，亦明顯高于該研究的3.4%；腎功能損害發(fā)生率4.3%與該研究1.4%相似。

結(jié)果還顯示，在體力狀況評(píng)分化療前后改變方面，B 組比A 組更能改善體力狀況，A 組化療后PS 評(píng)分降低或穩(wěn)定（體力狀況改善或穩(wěn)定）1 例，B 組為6例；化療后PS 評(píng)分增加（體力狀況下降）A 組為6 例，B 組為3 例（χ2=4.390，P=0.036），尚無(wú)相似的文獻(xiàn)報(bào)道?？赡芨嗝狼?lián)合奈達(dá)鉑引起骨髓抑制較多有關(guān),亦有可能與入組例數(shù)較少有關(guān)。 在對(duì)生活質(zhì)量的影響方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與黎啟菊等[10]報(bào)道“生活質(zhì)量評(píng)分觀察組（培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑）治療期間較治療前無(wú)明顯變化，對(duì)照組（培美曲賽聯(lián)合順鉑）則顯著低于治療前，且治療后各周期均顯著低于觀察組同周期”不完全相符；與王萬(wàn)志等[12]報(bào)道“治療后試驗(yàn)組（培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑）整體健康生活質(zhì)量評(píng)分均顯著高于對(duì)照組 （培美曲賽聯(lián)合順鉑），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05）”不相符。

體力狀況評(píng)分(PS 評(píng)分，也叫Zubrod-ECOGWHO 評(píng)分）已延用多年[13]，具有使用方便等優(yōu)點(diǎn)，但較為粗略。 不同的臨床醫(yī)生在應(yīng)用時(shí)，有可能評(píng)價(jià)過(guò)高或過(guò)低，導(dǎo)致結(jié)果欠準(zhǔn)確。 應(yīng)使用更細(xì)化具體的評(píng)價(jià)工具，如日?；顒?dòng)能力量表(ADL)等評(píng)價(jià)，再進(jìn)行綜合評(píng)估，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐[14]。 故尚不能得出結(jié)論，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療較聯(lián)合奈達(dá)鉑更能改善患者的體力狀況評(píng)分。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 中腺癌的毒副反應(yīng)無(wú)明顯差異。 聯(lián)合奈達(dá)鉑組的骨髓抑制較明顯，聯(lián)合順鉑組更易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)；兩組對(duì)生活質(zhì)量的影響相似。 總體安全，安全性無(wú)明顯差異。 但該研究入組的例數(shù)過(guò)少、評(píng)估手段簡(jiǎn)單是其缺陷，今后應(yīng)加入更多的評(píng)估方法和手段，以得出更可靠的結(jié)論。