索馬魯肽口服劑：開(kāi)啟GLP-1受體激動(dòng)劑的新時(shí)代

李艷梅，唐祎偌，夏旋

三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)系，湖北 宜昌 443002

2017年12月5日，諾和諾德公司研發(fā)的胰高糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist,GLP-1RA)——索馬魯肽(semaglutide)注射劑(每周1次)是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)以全票(16:0)通過(guò)批準(zhǔn)上市[1]。這是繼艾塞拉肽周制劑(2014年3月)、阿必魯肽(albiglutide，2014年4月)、度拉糖肽(dulaglutide，2014年10月)第四個(gè)GLP-1RA周制劑，這大大增加用藥的便捷性。SUSTAIN系列研究證明，索馬魯肽注射劑是降糖幅度最大[糖化血紅蛋白(hemoglobin A 1c,HbA1c)降幅-1.6%]，安全性較好、能降低心血管事件的新型GLP-1RA[2-3]。但是注射療法畢竟是有創(chuàng)、有痛苦、依從性較低的給藥方式。2019年9月20日，諾和諾德公司的索馬魯肽口服制劑(每日1次)正式批準(zhǔn)上市，這也是首個(gè)上市的GLP-1RA口服制劑，這大大增加患者的依從性，這是GLP-RA治療史上的一次飛躍。本文將重點(diǎn)從索馬魯肽口服制劑的療效、藥物相互作用、肝腎功能不全的注意事項(xiàng)等方面，來(lái)闡述索馬魯肽口服劑的研究進(jìn)展。

1 索馬魯肽口服制劑的來(lái)源

由于多肽、蛋白質(zhì)容易受到消化道的酶、胃酸的滅活，大分子難于穿透胃腸道黏膜，生物利用度低，即便口服可能需要極大的劑量，費(fèi)效比過(guò)高。但是隨著制藥技術(shù)的革新，一系列遞送媒介可以較好地將藥物(肽類(lèi)、蛋白質(zhì)、寡聚糖、寡核苷酸)傳遞到腸道黏膜，避免被胃酸侵蝕和酶解，同時(shí)遞送媒介與黏膜脂質(zhì)雙分子層的相互作用、轉(zhuǎn)運(yùn)藥物穿入細(xì)胞，且和藥物本身不相互作用。這樣取得了大分子蛋白皮下注射相同的給藥效果。其中較為著名的就是美國(guó)Emisphere公司研發(fā)的Eligen技術(shù)(曾研發(fā)口服胰島素)，最突出的產(chǎn)品是吸收促進(jìn)劑——基于辛酸的8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸鈉[(caprylic acid based compound sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate,SNAC]，將SNAC與索馬魯肽連接包埋后，可以增加索馬魯肽的親水端插入進(jìn)入細(xì)胞膜(具體方式不詳)，然后一旦進(jìn)入血液，就與之分離，不影響其藥理作用[4-5]。

不同劑量的SNAC與索馬魯肽的配方是否會(huì)影響到索馬魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)呢？答案是否定的。Granhall C等人對(duì)135例健康受試者中按照隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)原則，對(duì)比索馬魯肽與SNAC包埋制劑(2mg/300mg、5mg/300mg、10mg/300mg、20mg/600mg、15mg/450mg、10mg/600mg、5mg/150mg)，以及安慰劑與SNAC包埋。同時(shí)，用索馬魯肽(20～40mg/300mg SNAC)對(duì)23例2型糖尿病(男性)干預(yù)，觀察索馬魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：不同配方的安全性和耐受性在健康人和糖尿病都是良好的。主要不良反應(yīng)就是輕度胃腸道反應(yīng)；其中300mg SNAC組的索馬魯肽血藥濃度較高，40mg組比20mg組的血藥濃度高出2倍多。健康人與2型糖尿病患者的索馬魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差異。所有組的藥物半衰期都是1周左右。這些研究提示，索馬魯肽的大小劑型SNAC包裝都是安全、有效的[6-9]。

因此，2008年06月，諾和諾德和Emisphere公司簽訂合作協(xié)議，Emisphere公司將授權(quán)諾和諾德使用Eligen技術(shù)開(kāi)發(fā)GLP-1類(lèi)似物口服制劑—索馬魯肽，諾和諾德因此啟動(dòng)了PIONEER項(xiàng)目的系列研究(PIONEER 1～10)，為推動(dòng)索馬魯肽口服劑進(jìn)入市場(chǎng)做了大量臨床試驗(yàn)。

2 索馬魯肽口服制劑的療效證據(jù)

2.1 索馬魯肽的單獨(dú)使用證據(jù)2018年，Davies D等人率先實(shí)行了口服索馬魯肽單獨(dú)使用臨床試驗(yàn)。通過(guò)隨機(jī)、平行對(duì)照、為期26周、來(lái)自于14個(gè)國(guó)家、100家臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)632例2型糖尿病(病程5～7年，平均年齡56歲，HbA1c基線 8%左右)，單用飲食、運(yùn)動(dòng)、或二甲雙胍血糖控制不佳)對(duì)口服索馬魯肽、注射索馬魯肽、口服安慰劑做了比較。該研究分為口服2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg標(biāo)準(zhǔn)加量組(4周后上升到40mg)，40mg緩慢加量組(2周加量到40mg)，40mg快速加量組(2周劑量升級(jí)到40mg)，口服安慰劑組(雙盲)或每周1次皮下注射1.0mg，共26周。主要比較口服劑對(duì)比安慰劑的效果，次要比較口服劑對(duì)皮下注射的效果，如果患者既往使用二甲雙胍可繼續(xù)使用。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從基線到第26周，口服組的HbA1c水平值降低(劑量依賴范圍，-0.7%至-1.9%)，皮下注射組的HbA1c值為-1.9%和安慰劑組為-0.3%。與安慰劑相口比，口服劑的HbA1c降幅明顯增加[在2.5mg劑量時(shí)，與安慰劑的差值為-0.4% to -1.6%(P=0 .01)，在其他劑量均達(dá)到P＜0.001]。平均基線HbA1c水平為7.9%，在2.5mg組中44%的患者和40mg標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)組中90%的患者，接受口服的患者HbA1c的水平達(dá)到目標(biāo)值，低于7%?？诜黢R魯肽體重下降5%以上、甚至達(dá)到7%，體重減幅在2.1～6.9kg，優(yōu)于安慰劑組的減幅1.2kg。口服組的不良事件發(fā)生率與皮下注射組相當(dāng)[10]。

近期的PIONEER 1研究也證實(shí)對(duì)于飲食運(yùn)動(dòng)無(wú)法控制的2型糖尿病患者，給予索馬魯肽(3、7、14mg)或安慰劑26d后，發(fā)現(xiàn)：經(jīng)安慰劑調(diào)整后的HbA1c降幅分別為0.6%、0.9%、1.1%；體重降幅分別為0.1kg、0.9kg、2.3kg；輕中度胃腸道癥狀為主要不良反應(yīng)。終止用藥的比例和安慰劑相似(2.3%～7.4%vs2.2%)[11]。

總之，索馬魯肽口服劑單用對(duì)2型糖尿病具有良好的短期降糖減重療效，高劑量(40mg)口服與注射劑(1mg)的降糖幅度相同，低劑量(2.5mg)口服略遜于注射劑?？傮w耐受性良好，完全可替代二甲雙胍。

2.2 索馬魯肽與他藥聯(lián)用的長(zhǎng)期證據(jù)索馬魯肽可與其他口服降糖藥物[二甲雙胍和(或)磺脲類(lèi)藥物]長(zhǎng)期聯(lián)用，達(dá)到聯(lián)合降糖作用。PIONEER系列研究提供了證據(jù)。

2019年公布的PIONEER 2研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者口服二甲雙胍療效不佳，加用口服索馬魯肽或恩格列凈治療52周，前者降低HbA1c幅度明顯優(yōu)于后者(-1.3%vs-0.9%)；且口服索馬魯肽降低體重在52周時(shí)優(yōu)于恩格列凈(-4.7kgvs-3.8kg)，但口服索馬魯肽的胃腸道副作用有多于恩格列凈(8.0% vs.0.7%)；兩者的低血糖事件都很低且相似[12]。

PIONEER 3研究(隨機(jī)雙盲、雙模擬、平行臨床三期研究)，研究來(lái)至于14個(gè)國(guó)家、206個(gè)臨床機(jī)構(gòu)，持續(xù)時(shí)間達(dá)到78周，有1864例成年2型糖尿病利用二甲雙胍或二甲雙胍+磺脲類(lèi)均無(wú)法控制血糖的患者，可以加用索馬魯肽口服(3mg、7mg、14mg)，并且與西格列汀做對(duì)比(100mg)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受治療26周之后，7mg或14mg劑量組HbA1c水平分別下降1.0%和1.3%，顯著優(yōu)于西格列汀組(0.8%)。同時(shí)，在26周時(shí)，7mg和14mg組體重平均降低2.2kg和3.1kg，顯著優(yōu)于西格列汀組(0.6kg)，但3mg索馬魯肽降糖幅度與西格列汀無(wú)差別。7mg和14mg索馬魯肽的減重效果更明顯(分別為-1.6kg、-2.5kg)。索馬魯肽口服劑在減重方面較為突出的，優(yōu)于西格列汀。78周的結(jié)果顯示，14mg索馬魯肽組的降糖效果仍優(yōu)于西格列汀組，其他劑量組的療效有所減弱[13]。

PIONEER 4研究(隨機(jī)、對(duì)照、多國(guó)雙盲三期臨床研究)發(fā)現(xiàn)2型糖尿病(＞18歲)口服二甲雙胍后血糖不佳(HbA1c7.0%～9.5%)，加用口服索馬魯肽或者注射利拉魯肽，發(fā)現(xiàn)治療26周后兩張降糖幅度相似(HbA1c1.2%vs1.1%，安慰劑為-0.2%)，體重降幅更加明顯(-4.4kgvs-3.1kg)，但前者的不良反應(yīng)(惡心、腹瀉、嘔吐等胃腸道癥狀)報(bào)道例數(shù)更多(80%vs74%，安慰劑組是67%)[14]。

PIONEER 7研究也提示，2型糖尿病服用1～2種口服降糖藥仍然無(wú)法血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c7.5%～9.5%)，加用口服索馬魯肽(3、7、14mg)，或者西格列汀治療52周，發(fā)現(xiàn)口服索馬魯肽的達(dá)標(biāo)率高于西格列汀(58%vs25%)，體重降幅也高于西格列汀(-2.6kgvs-0.7kg)；總體不良反應(yīng)是口服索馬魯肽高于西格列汀(78%vs68%)，主要是21%出現(xiàn)惡心癥狀[16]。

PIONEER 8也發(fā)現(xiàn)，胰島素(聯(lián)用或未聯(lián)用二甲雙胍)治療效果不佳的2型糖尿病患者，聯(lián)用口服索馬魯肽(3、7、14mg)或安慰劑52周后，降低HbA1c的幅度比安慰劑多出0.5%～1.2%；體重明顯下降，幅度多于0.9～3.3kg，劑量越大，療效越顯著；最顯著不良反應(yīng)是胃腸道作用(11.4%～23.2%患者輕、中度惡心；安慰劑組：7.1%)[14]。

3 索馬魯肽的藥物相互作用

由于索馬魯肽使用SNAC，有可能減低胃排空，從而影響其他藥物的吸收(如賴諾普利、華法令、地高辛、二甲雙胍、奧美拉唑)。因此，B?kdal TA對(duì)藥物聯(lián)用做了藥物代謝動(dòng)力學(xué)的兩個(gè)試驗(yàn)。試驗(yàn)一：52例健康受試者，首先口服索馬魯肽(每日1次)達(dá)到穩(wěn)定后，在接受單次口服賴諾普利(20mg)、華法令(25mg)，隨后口服SNAC(300mg)；試驗(yàn)二：32例患者先口服索馬魯肽穩(wěn)定后，服用地高辛(500g)、二甲雙胍(850mg 每日2次連續(xù)4d)，隨后立即服用口服SNAC(300mg)。兩個(gè)試驗(yàn)均監(jiān)測(cè)了四個(gè)傳統(tǒng)藥物的血藥濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，索馬魯肽沒(méi)有影響到賴諾普利、華法令、地高辛的血藥濃度。索馬魯肽增加二甲雙胍的血藥-時(shí)間曲線下面積(AUC)達(dá)到32%，但是沒(méi)有改變二甲雙胍的血藥峰值濃度(Cmax)，這一改變?cè)谂R床上沒(méi)有大的意義?？傊琒NAC單用沒(méi)有影響到四個(gè)藥物的血藥濃度[17]。

B?kdal TA評(píng)價(jià)了54例健康受試者聯(lián)用奧美拉唑(40mg/次，1次/d)和索馬魯肽(5mg、10mg)，并且單用索馬魯肽對(duì)比，觀察索馬魯肽的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：服用索馬魯肽10d后，索馬魯肽的血藥濃度曲線下面積(0～24h)、峰值濃度在聯(lián)合用藥組有輕微上升(無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，聯(lián)合用藥的胃pH有所上升，副作用均為輕度-中度，也主要是胃腸道反應(yīng)(惡心、腹脹、食欲下降)，沒(méi)有胰腺炎、胰腺腫塊、低血糖事件報(bào)道[18]。這些研究提示，索馬魯肽對(duì)上述五個(gè)藥物(賴諾普利、華法令、地高辛、二甲雙胍、奧美拉唑)的影響甚微，完全可以聯(lián)合用藥。

4 心功能不全的患者的注意事項(xiàng)

FDA于2008年制定了評(píng)估新上市降糖藥物的心血管安全性以來(lái)，每一個(gè)上市降糖藥的心血管驗(yàn)證額外重要，口服索馬魯肽也不例外。PIONEER 6研究發(fā)現(xiàn)，高危心血管風(fēng)險(xiǎn)(年齡≥50歲，已有心血管或慢性腎臟疾病，或年齡≥60歲，只有心血管危險(xiǎn)因素)的2型糖尿病患者，通過(guò)口服索馬魯肽數(shù)月(0.4～20個(gè)月，中位數(shù)15.9個(gè)月)后發(fā)現(xiàn)，索馬魯肽的主要心血管事件與安慰劑相似(3.8%vs4.8%)，風(fēng)險(xiǎn)比只有0.79%(P＜0.001)；其中，死于心血管疾病的分別為0.9%和1.9%，非致死性心肌梗死為2.3%和1.9%，非致死性中風(fēng)為0.8%和1.0%，全因死亡率為1.4%和2.8%。胃腸道反應(yīng)是口服索馬魯肽主要不良反應(yīng)和終止治療的主要原因[19]。

目前關(guān)于口服索馬魯肽的心血管證據(jù)雖然不多，觀察時(shí)間不長(zhǎng)，但以現(xiàn)有證據(jù)來(lái)看，口服索馬魯肽的心血管安全性是可以接受的。

5 腎功能不全的患者的注意事項(xiàng)

糖尿病易合并腎功能受損，是否可在腎功能不全時(shí)聯(lián)用口服索馬魯肽呢？Granhall C等人通過(guò)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、多劑量、平行對(duì)照研究，來(lái)評(píng)價(jià)口服索馬魯肽對(duì)不同腎功能患者的藥代動(dòng)力學(xué)比較，對(duì)于正常、輕度、中度、重度(按照Cockcroft-Gault公式法)、終末期腎(需透析)腎功能不全的患者分別給予索馬魯肽口服(每日1次，5mg連續(xù)5d+10mg連續(xù)5d)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了重度腎功能不全，口服索馬魯肽的半衰期在152～165h；給藥10次后與正常組比較，各組間(輕度、中度、終末腎透析組)的濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC24，Day10)和峰值濃度(Cmax，Day10)只有略微差別。輕度腎功能不全組的血藥濃度會(huì)偏高，重度腎功能不全的血藥濃度會(huì)偏低；終末腎、正常組、中度腎功能組無(wú)差別。尿液中未檢測(cè)到索馬魯肽。透析也不影響索馬魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)?？诜M和注射組的不良反應(yīng)和安全性均沒(méi)有差別[20]。

索馬魯肽口服劑另外一個(gè)成分SNAC在腎功能不全患者的血液中也有少量存在。雖然腎功能不全時(shí)，血SNAC曲線下面積(AUC24，Day10)有所增加，但峰值濃度(Cmax,Day10)沒(méi)有顯著變化、達(dá)峰中位數(shù)(tmax)也沒(méi)有差別(服藥10天后數(shù)據(jù))，但是在透析患者與正常人之間沒(méi)有差別[20]。

近期PIONEER 5也發(fā)現(xiàn)：中度腎功能不全[eGFR：30～59mL/(min·1.73m2)]在接受穩(wěn)定劑量的二甲雙胍，或者磺脲類(lèi)，或兩種聯(lián)用，或基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用或不聯(lián)用二甲雙胍(過(guò)去90d)的基礎(chǔ)上，加用口服索馬魯肽(最大劑量達(dá)14mg)，或者安慰劑治療26周后發(fā)現(xiàn)，口服索馬魯肽比安慰劑的HbA1c降幅高出1%，體重降幅多出3.4kg，兩者不良反應(yīng)相似(74%vs65%)，但索馬魯肽的胃腸道癥狀增多(74%vs65%)，終止治療的人數(shù)略多(24%vs5%)[21]。

總體來(lái)講，中度腎功能不全服用口服索馬魯肽是安全的、無(wú)需調(diào)整劑量。

6 肝功能不全患者的注意事項(xiàng)

很多口服藥會(huì)影響肝功能，或者藥物代謝動(dòng)力學(xué)受到肝功能的影響，必須減量或定期復(fù)查肝功能。B?kdal TA等用索馬魯肽對(duì)不同肝功能損傷的患者(血糖正常，年齡18～85歲，年齡均數(shù)在45.8～62.5歲，體質(zhì)量指數(shù)18.5～40.0kg/m2)做了藥代動(dòng)力學(xué)比較。包括正常、輕度、中度、重度肝損傷(Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))。索馬魯肽給予5mg連續(xù)5d，然后10mg連續(xù)5d，然后連續(xù)做需要濃度監(jiān)測(cè)至第21天，發(fā)現(xiàn)不同肝功能損傷之間的達(dá)峰時(shí)間沒(méi)有差異(中位數(shù)范圍1～1.5h)，半衰期也沒(méi)有差異(算數(shù)均值范圍142～56h)；也沒(méi)有危害肝功能的現(xiàn)象，各組間沒(méi)有安全性差別；不良反應(yīng)的報(bào)道與其他GLP-1RA也無(wú)差異。因此，肝功能受損不影響索馬魯肽口服劑的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性、耐受性。但是索馬魯肽的更大劑量是否受肝功能損傷的影響，目前還不清楚[22]。

7 結(jié)語(yǔ)

索馬魯肽(Semaglutide)口服劑型的療效、安全性、適用人群、藥物相互作用方面均有較大的優(yōu)勢(shì)，是開(kāi)啟了口服GLP-1RA的新時(shí)代[23]。臨床數(shù)據(jù)顯示索馬魯肽(Semaglutide)口服劑型如果要發(fā)揮較好的降糖作用，需要的活性成分劑量是皮下注射劑的數(shù)10倍，即皮下注射索馬魯肽(Semaglutide)每周給藥一次，每次給藥1mg。如果口服給藥，每天要服用索馬魯肽(Semaglutide)14～40mg，加上SNAC專(zhuān)利費(fèi)，花費(fèi)必然也不菲，因此人們對(duì)索馬魯肽(Semaglutide)口服劑型的商業(yè)潛力、市場(chǎng)前景有一定的擔(dān)憂。但是相信隨著專(zhuān)利到期、藥物產(chǎn)能的擴(kuò)增，費(fèi)用應(yīng)該有所減少?；颊邔?duì)該藥的療效和上市前景拭目以待。