蔣總 唐芳 馬武開 姚曉玲 盧向陽 陳琳英 李宇 蘭維婭 樊梅 蔡鑫

【摘 要】目的：通過搜集注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（商品名：益賽普/強克）治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的隨機對照試驗（RCT），統(tǒng)計分析其臨床療效及不良反應(yīng)，評估療效及用藥安全。

方法：計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及外文數(shù)據(jù)庫Pumbed、Medline、ScienceDirect，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年2月，以益賽普/強克或聯(lián)合常規(guī)抗風(fēng)濕藥治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎RCT為研究對象。文獻提取和驗證由2位研究員獨立完成，并采用RevMan 5.3軟件進行偏倚風(fēng)險評估。結(jié)果：共納入10個RCT研究，總樣本量為490例，其中治療組255例，對照組235例。Meta分析結(jié)果顯示，益賽普/強克治療或聯(lián)合常規(guī)抗風(fēng)濕藥治療能提高療效（RR = 3.73，95%CI = [1.99，6.99]，P < 0.000 1]，且ACR30（WMD = 3.64，95%CI = [1.74，7.64]，P = 0.000 6）、ACR50（WMD = 6.29，95%CI = [1.37，28.75]，P = 0.02）、ACR70（WMD = 4.73，95%CI =?[1.38，16.21]，P = 0.01）、ESR（WMD = -0.82，95%CI = [-1.47，-0.16]，P < 0.02）、CRP（WMD = -0.65，95%CI = [-0.93，-0.38]，P < 0.000 01）、MMP（WMD = -0.82，95%CI = [-1.13，-0.51]，P < 0.000 01）等指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組;TNF-α與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD = -0.27，95%CI = [-0.93，0.39]，P = 0.42）。納入的研究有5個提及不良反應(yīng)，3個提及無不良反應(yīng)，其余未提及。結(jié)論：益賽普/強克治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎在改善病情，緩解臨床癥狀方面優(yōu)于常規(guī)抗風(fēng)濕藥，療效可靠、用藥安全，可臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎;注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白;益賽普;強克;隨機對照試驗;Meta分析

Meta-analysis of the Clinical Effect of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：IgG Fc Fusion protein for interjection on Juvenile Idiopathic Arthritis

JIANG Zong，TANG Fang，MA wu-kai，YAO Xiao-ling，LU Xiang-yang，CHEN Lin-ying，LI Yu，LAN Wei-ya，F(xiàn)AN Mei，CAI Xin

【ABSTRACT】Objective：To collect randomized controlled trials（RCTs）of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：IgG Fc Fusion protein for interjection（trade name：Etanercept or Qiangke）in the treatment of juvenile idiopathic arthritis and to analyze the clinical efficacy and adverse reactions and evaluate the efficacy and drug safety.Methods：Randomized controlled trials（RCTs）of treating juvenile idiopathic arthritis with Etanercept or Qiangke or their combination were retrieved in the databases such as CNKI，Wanfang，VIP，CBM and pumbed，Medline and ScienceDirect（from the establishment of the databases to February 2019）.Literature selection and validation was completed by two researchers independently，and bias risk assessment was conducted by software Revman 5.3.Results：A total of 490 Cases were included in ten RCTs，including 255 cases

in the treatment group and 235 cases in the control group.Meta analysis showed that Etanercept or Qiangke or their combination with with conventional anti-rheumatic medicine could improve the efficacy（RR = 3.73，

95%CI = [1.99，6.99]，P < 0.000 1），and the improvement of indicators such as ACR30（WMD = 3.64，95%CI =

[1.74，7.64]，P = 0.000 6），ACR50（WMD = 6.29，95%CI =[1.37，28.75]，P = 0.02），ACR70（WMD = 4.73，

95%CI = [1.38，16.21]，P = 0.01），ESR（WMD = -0.82，95%CI =[-1.47，-0.16]，P < 0.02），CRP

（WMD = -0.65，95%CI = [-0.93，-0.38]，P < 0.000 01），MMP（WMD = -0.82，95%CI = [-1.13，-0.51]，

P < 0.000 01）were better than the control group.There was no statistically significant difference of TNF-α compared with the control group（WMD = -0.27，95%CI =[- 0.93，0.39]，P = 0.42）.In this paper，there were five studies with adverse reactions，three without adverse reactions，and the adverse reactions were unknown in the rest.Conclusion：Etanercept or Qiangke can improve condition and alleviate clinical symptoms，reliable，safe，and better than conventional anti rheumatic medicine in the treatment of juvenile idiopathic arthritis，which can be widely used in clinic.

【Keywords】 juvenile idiopathic arthritis;Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：IgG Fc Fusion protein for interjection;Etanercept;Qiangke; randomized controlled trial;meta-analysis

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，

JIA）是兒童期最常見的慢性炎癥性風(fēng)濕性疾病[1]，

發(fā)病原因尚未明確，但自身免疫及炎癥貫穿整個病理過程[2]。目前，JIA的常規(guī)治療藥物包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）和糖皮質(zhì)激素[3]。NSAIDs作為治療JIA的一線用藥，聯(lián)合DMARDs治療效果尚可，但伴隨的不良反應(yīng)也顯而易見[4]。因此，尋求靶向治療藥物、減少藥物不良反應(yīng)勢在必行。注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（商品名：益賽普/強克）作為臨床首選治療JIA的靶向藥物應(yīng)用已久[5]，筆者搜集整理臨床隨機對照試驗（RCT），以歸納分析益賽普/強克療效及用藥安全，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及外文數(shù)據(jù)庫Pumbed、Medline、ScienceDirect，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2019年2月，搜集益賽普/強克治療JIA的RCT文獻。采用主題詞結(jié)合自由詞檢索方式，中文檢索詞為“益賽普”“強克”“注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白”“幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）”“隨機對照試驗”等;英文檢索詞為“Yisaipu”“Qiangke”“Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor Ⅱ：IgG Fc Fusion protein for interjection”“randomized controlled trial”“Juvenile idiopathic arthritis”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻類型：RCT，不論文獻時間、質(zhì)量。②試驗對象：符合JIA診斷標(biāo)準(zhǔn)患者。③干預(yù)措施：治療組采用益賽普/強克治療或配合常規(guī)抗風(fēng)濕藥治療，對照組為常規(guī)抗風(fēng)濕藥治療。④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、ACR30、ACR50、ACR70、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①理論探討、會議論文、基礎(chǔ)研究等非臨床RCT研究的文獻;②納入研究病例數(shù)前后不一致的文獻;③結(jié)局指標(biāo)缺失的文獻;④臨床治療中因無效轉(zhuǎn)化組別，結(jié)局指標(biāo)分辨不清的文獻;⑤納入研究基線不一致的文獻;⑥同一數(shù)據(jù)多次發(fā)表的文獻。

1.4 納入文獻的提取與質(zhì)量評價 根據(jù)主題詞與關(guān)鍵詞結(jié)合檢索文獻，根據(jù)納入研究基本資料及結(jié)局指標(biāo)制定表格提取資料，由2名研究員獨立閱讀文獻資料，選取目的文獻，相關(guān)資料及結(jié)局指標(biāo)填入表格;當(dāng)文獻取舍存在分歧時，再次閱讀文獻;仍存在分歧時，尋求第三方幫助。質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的質(zhì)量評價方法。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta

分析，對納入文獻的二分類變量指標(biāo)總有效率、ACR30、ACR50、ACR70采用RR作為效應(yīng)量，并繪制森林圖及倒漏斗圖;ESR、CRP、MMPs、TNF-α等連續(xù)變量類數(shù)據(jù)使用SMD作為效應(yīng)量消除單位的影響，并繪制森林圖。兩者均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。本研究為異質(zhì)性檢驗，當(dāng)I2≤ 50%且P > 0.1時采用固定效應(yīng)模型分析;

I2 > 50%時采用隨機效應(yīng)模型合并結(jié)果。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 檢索篩選后納入10篇文獻[6-15]，篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 納入文獻的質(zhì)量評價見表2。

2.4 納入文獻的偏倚風(fēng)險評價 文獻偏倚風(fēng)險評估采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的“偏倚風(fēng)險評估”工具進行，1篇文獻[12]分配方法為隨機數(shù)字表法，考慮低風(fēng)險;其余分配方法均為隨機分配或未提及分配方法，均考慮高風(fēng)險。所有文獻未提及分配隱藏方法以及盲法，4篇文獻[7-8，13-14]指出失訪、退出人數(shù)或無失訪、退出，其余均未提及，均考慮高風(fēng)險，具體風(fēng)險偏倚評價結(jié)果見圖2。

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 2組患者總有效率比較 4篇文獻[6，9，12，14]以總有效率為結(jié)局指標(biāo)，共納入238例，治療組119例，對照組119例。各研究間不存在異質(zhì)性（P = 1.00，I2 = 0%），故采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 3.73，95%CI = [1.99，6.99]，P < 0.000 1），提示治療組總有效率優(yōu)于對照組。各個研究點散落于坐標(biāo)軸上，稍對稱，說明偏倚較小，見圖3、圖4。

2.5.2 2組患者ACR30比較 4篇文獻[7-8，10，15]報道了ACR30，共納入179例，治療組97例，對照組82例。各研究間不存在異質(zhì)性（P = 0.18，

I2 = 38%），故采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有

統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 3.64，95%CI = [1.74，7.64]，P = 0.000 6），提示治療組在改善ACR30上優(yōu)于對照組。見圖5。

2.5.3 2組患者ACR50比較分析 4篇文獻[7-8，10，15]報道了ACR50，共納入179例，治療組97例，對照組82例。各研究間不存在異質(zhì)性（P = 0.01，I2 = 73%），故采用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 4.49，95%CI = [2.35，8.58]，P < 0.000 01），提示治療組在改善ACR50上優(yōu)于對照組。見圖6。

2.5.4 2組患者ACR70比較 4篇文獻[7-8，10，15]報道了ACR70，共納入179例，治療組97例，對照組82例。各研究間不存在異質(zhì)性（P = 0.03，I2 = 67%），故采用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 4.73，95%CI = [1.38，16.21]，P = 0.001），提示治療組在改善ACR70上優(yōu)于對照組。見圖7。

2.5.5 2組患者ESR比較 8篇文獻[6-9，11-14]報道了ESR，共納入370例，治療組193例，對照組177例。納入研究存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 88%），

故采用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD = -0.82，95%CI = [-1.47，-0.16]，P = 0.02），提示治療組在改善ESR上優(yōu)于對照組。見圖8。

2.5.6 2組患者CRP比較 8篇文獻[6-9，11-14]報道了CRP，共納入370例，治療組193例，對照組177例。各研究間不存在異質(zhì)性（P = 0.15，I2 = 35%），故采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD = -0.65，95%CI = [-0.93，-0.38]，P < 0.000 01），提示治療組在改善CRP上優(yōu)于對照組。見圖9。

2.5.7 2組患者MMPs評分比較 3篇文獻[8，11-12]

報道了MMPs，共納入175例，治療組97例，對照組78例。各研究間不存在異質(zhì)性（P = 0.78，I2 = 0%），故采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD = -0.82，95%CI = [-1.13，-0.51]，P < 0.000 01），提示治療組在改善血清MMPs上優(yōu)于對照組。見圖10。

2.5.8 2組患者TNF-α比較 3篇文獻[8，11-12]報道了TNF-α，共納入175例，治療組97例，對照組78例。各研究間不存在異質(zhì)性（P = 0.02，I2 = 73%），故采用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD = -0.27，95%CI = [-0.93，0.39]，P = 0.42]，提示治療組在改善血清TNF-α上與對照組相當(dāng)。見圖11。

2.5.9 安全性分析 3篇文獻[7，11-12]提及無不良反應(yīng)，5篇文獻[6，9-10，14-15]描述了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中治療組126例，對照組121例。治療組不良反應(yīng)24例（19.04%），對照組不良反應(yīng)37例（30.57%）。2組均提及皮疹、胃腸道反應(yīng)、流涕、低熱、咽痛、感染等癥狀，余研究未提及不良反應(yīng)。2組均未提及嚴(yán)重不良反應(yīng)，且在提及不良反應(yīng)的文獻中未明確指出是否為同一患者出現(xiàn)不同的不良反應(yīng)，為此，筆者未能明確指出2組不良反應(yīng)的比較。

3 討 論

JIA是一種發(fā)病年齡在16歲以前，排除其他慢性病的不明原因的關(guān)節(jié)炎[16]，其特征為持續(xù)的滑膜炎癥進而導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷以及眼、腎臟等器官的損害[17]，且常規(guī)治療藥物NSAIDs及MTX也能加重器官損害。有研究表明，TNF-α、MMPs、白細(xì)胞介素（IL）等致炎因子在JIA中起主要作用，參與及推進關(guān)節(jié)、器官損傷破壞[18]。至此，減少、抑制TNF-α、MMPs、IL系列等炎癥因子表達作為JIA治療準(zhǔn)則，益賽普/強克是TNF-α拮抗劑，能有效抑制炎癥因子TNF-α與細(xì)胞表面受體結(jié)合，降低其活性，與DMARDs比較起效快且顯著減輕關(guān)節(jié)及器官損傷;也能顯著降低MMPs、IL家族炎癥因子水平，進而阻止關(guān)節(jié)及全身炎癥反應(yīng)[19]，不良反應(yīng)少且療效可觀。但由于益賽普/強克價格相對昂貴，導(dǎo)致臨床推廣困難，患者依從性較差，治療效果不佳;給藥方式容易引起用藥部位的感染、皮疹、過敏等一系列不良反應(yīng)，給予精心護理可顯著減少不良反應(yīng)發(fā)生[20-21]。

由于本研究樣本量較小，納入結(jié)局指標(biāo)較少且相對局限，納入文獻療程不統(tǒng)一、療效評定標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，且納入研究及分配隱藏方法均存在高風(fēng)險，有待大樣本、高質(zhì)量、統(tǒng)一療程的研究進一步支持，望今后能有更高質(zhì)量文獻以供分析。

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收稿日期：2019-05-22;修回日期：2019-06-26