系統(tǒng)評價熱敏灸治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床療效※

●葉夢琪 安明偉 唐 勇 熊 俊 江先勝 王 娜 李炳輝 湯盧偉 王艷茹

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）是一種以反復(fù)腹痛、腹脹不適伴排便習(xí)慣改變（便秘、腹瀉或便秘、腹瀉交替進(jìn)行）為臨床表現(xiàn)的一種功能性腸病[1-2]。有研究表明，IBS在西方國家的患病率約為10%～20%，在亞洲國家的患病率約為5%～10%[3]，在全球患病率約10%～15%；其中女性患IBS 的可能性為男性的兩倍[1,4]。2016 年最新的RomeIV 分類標(biāo)準(zhǔn)將IBS患者分為:腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(IBS-M）或未分類型（IBS-U）[5]。其中以腹瀉型（IBS-D）為主要臨床表現(xiàn)的IBS 約占23.4%[6-7]。隨著對IBS-D發(fā)病機(jī)制的深入研究，其可能因素包括內(nèi)臟過敏、炎癥反應(yīng)、胃腸動力障礙、食物不耐受、遺傳和社會心理等因素[5]。故西方醫(yī)學(xué)對IBS-D的治療方法包括飲食調(diào)整、益生菌、血清素（5-羥色胺3 型[5-HT3]）受體拮抗劑（阿洛司瓊、昂丹司瓊）、阿片受體激動劑和拮抗劑（洛哌丁胺）、非系統(tǒng)性抗生素（利福昔明）、膽汁酸整合劑（消膽胺）、抗抑郁藥（三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）、補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)（針刺、艾灸、瑜伽、心理療法等）[8-9]。由于西藥治療主要在于改善癥狀并存在較高的不良反應(yīng)和副作用，因此高達(dá)51%的IBS 患者，尤其是IBS-D 患者，對補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)（CAM）感興趣[10-11]。由江西省中醫(yī)院陳日新教授提出的熱敏灸（Heat-sensitive Moxibustion HSM）全稱“腧穴熱敏化艾灸新療法”也是CAM 的一種。正在不斷增加的研究指出，HSM 在治療IBS-D上有一定療效[12-13]。但目前沒有系統(tǒng)的文獻(xiàn)研究比較熱敏灸與常用藥物治療IBS-D 的療效與安全性。因此本研究旨在利用系統(tǒng)評價的方法分析HSM治療IBS-D的療效。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否采用盲法，語種限中、英文；②研究對象：符合Rome IV診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[1,14]的IBS-D患者，年齡、性別、病程、病例來源不限；③干預(yù)方法:以熱敏灸或?qū)φ战M基礎(chǔ)上加熱敏灸為實(shí)驗(yàn)組，以常規(guī)西藥為對照組。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述性文獻(xiàn)、無隨機(jī)對照（RCT）的臨床試驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、病案分析或者是動物實(shí)驗(yàn)以及病例報告或同一數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表者。②其他原因引起的腹瀉或合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病患者。③未設(shè)對照組者或?qū)φ战M為非西藥對照(如安慰劑對照,其他類型中藥或針灸對照)。

1.3 檢索策略本研究以“熱敏灸”“腸易激綜合征/IBS-D”“腹瀉”為中文關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，以“Heatsensitive Moxibustion”“IBS-D”為英文關(guān)鍵字進(jìn)行外文文獻(xiàn)檢索。僅進(jìn)行計算機(jī)檢索，檢索數(shù)據(jù)庫包括：Cochrane 圖書館、Pubmed、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)(WF)、維普網(wǎng)(VIP)等數(shù)據(jù)庫。檢索的起止日期為各數(shù)據(jù)庫的最早起始日期至檢索時間為建庫至2018年12月10日。文獻(xiàn)的發(fā)表類型及語種不限。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價采用改良Jadad 質(zhì)量評分法進(jìn)行評價:①是否隨機(jī)分配(描述正確的隨機(jī)方法2分；作者敘述為隨機(jī)1分；半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)0分)；②是否進(jìn)行分配隱藏（醫(yī)生或受試者無法預(yù)知分配序列2 分；只表明隨機(jī)數(shù)字表法或其他隨機(jī)方法1分；未隱藏或未使用0 分）；③是否采用盲法(患者和試驗(yàn)者雙盲,且敘述其方法2 分；作者提及為雙盲1分；非盲法0分)；④記錄退出失訪的情況(描述并記錄清楚1 分；未描述0 分)。Jadad 評分1～3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

表1 文獻(xiàn)收集概況及Jade評分

圖1.流程圖

1.5 資料提取由2位研究者分別單獨(dú)按照設(shè)計的資料提取表進(jìn)行資料提取并進(jìn)行質(zhì)量評價，任何不一致的質(zhì)量評價都要通過討論達(dá)到意見一致，如有分歧則通過第3位研究人員協(xié)助解決分歧，并以該研究人員的最終意見為準(zhǔn)。提取的資料主要包括：一般資料、干預(yù)和對照方案、療效判定指標(biāo)、有無隨訪及隨訪時間、研究結(jié)果和不良事件等。

1.6 統(tǒng)計分析采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3分析軟件，對試驗(yàn)和對照干預(yù)相同或相似的試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析。計量資料采用權(quán)重的均數(shù)差（weighted mean difference，WMD），選用相對危險度（relative risk，RR）作為效應(yīng)尺度指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)描述，并標(biāo)明兩者的95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用I2檢驗(yàn)方法對各納入文獻(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.10，I2≤50%，則認(rèn)為納入研究的結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P＜0.01，I2＞50%則認(rèn)為納入分析的結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。應(yīng)用繪制的漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測，分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)概況及質(zhì)量評價據(jù)上述方法共檢索出60 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過3 次篩選最終納入文獻(xiàn)12 篇。累計樣本量759例，其中治療組382例，對照組377例。具體流程（見圖1）。所納入研究均有明確診斷依據(jù)。納入的文獻(xiàn)治療組中有9 篇文獻(xiàn)采用了單純熱敏灸療法，1 篇文獻(xiàn)為熱敏灸+普通針刺療法，2 篇文獻(xiàn)為熱敏灸+中藥湯劑聯(lián)合治療；對照組中3 篇文獻(xiàn)為西藥對照，3篇文獻(xiàn)為普通溫和灸對照，2篇文獻(xiàn)為普通針刺對照，2 篇文獻(xiàn)為中藥方對照，1 篇為針刺+電針對照，1篇文獻(xiàn)為頭針對照。采用Jade評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價。7項(xiàng)研究[15-21]明確采用數(shù)字表法作為隨機(jī)分類方法；1項(xiàng)研究[13]提及采用隨機(jī)分組法；3[22-24]項(xiàng)研究僅提及隨機(jī)字樣；1項(xiàng)研究[25]未提及進(jìn)行隨機(jī)分組。因熱敏灸主觀可知，所有研究均未提及是否盲法。5項(xiàng)研究[15-16,19-20,22]提及退出及失訪記錄，并解釋原因；2項(xiàng)研究[15-16]據(jù)改良Jadad 質(zhì)量評分為高質(zhì)量研究。具體見表1。

2.2 Meta 分析12 項(xiàng)研究均報道對比了治療組與對照組的有效率。其中治愈、有效、顯效、有效均納入有效范疇。有效率異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2=58%，顯示統(tǒng)計結(jié)果之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量RR＝1.12，95%Cl［1.03，1.21］，Z＝2.80（P=0.005）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明治療組總有效率高于對照組。具體見圖2。

圖2 熱敏灸治療腹瀉型腸易激綜合征總有效率的Meta分析

2.3 亞組分析Meta 分析結(jié)果顯示異質(zhì)性較大，考慮干預(yù)方式存在差異，采用亞組分析不同干預(yù)方式探討異質(zhì)性來源。根據(jù)納入的文獻(xiàn)做出以下對比。（1）3 項(xiàng)研究[15-16,24]為熱敏灸vs 西藥治療IBS-D，其有效率Meta 分析顯示I2=0%，合并效應(yīng)量RR＝1.28，95%Cl［1.11，1.41］，Z＝3.31（P=0.0009）。（2）3 項(xiàng) 研究[19-20,22]為熱敏灸vs 溫和灸治療IBS-D，其有效率的Meta 分析顯示I2=0%，合并效應(yīng)量RR＝1.16，95%Cl［1.03，1.30］，Z＝2.55（P=0.001）。（3）2項(xiàng)研究[17-18]為熱敏灸vs 普通針刺治療IBS-D，其有效率的Meta 分析顯示I2=0%，合并效應(yīng)量RR＝1.12，95%Cl［0.99，1.25］，Z＝1.86（P=0.006）。（4）2 項(xiàng)研究[13,21]為熱敏灸聯(lián)合中藥方vs 中藥方治療IBS-D，其有效率的Meta分析顯示I2=0%，合并效應(yīng)量RR＝1.13，95%Cl［0.95，1.34］，Z＝1.40（P=0.16）。（5）1項(xiàng)研究[25]為熱敏灸vs針刺聯(lián)合電針治療IBS-D，合并效應(yīng)量RR＝0.93，95%Cl［0.76，1.13］，Z＝0.76（P=0.45）。（6）1 項(xiàng)研究為熱敏灸vs 頭針治療IBS-D,。合并效應(yīng)量RR＝1，95%Cl［0.94，1.07］，Z＝0（P=1）。亞組分析顯示異質(zhì)性來源可能與分組有關(guān)。

2.4 發(fā)表偏倚基于亞組分析做漏斗圖，具體（見圖4）。以標(biāo)準(zhǔn)誤(比值比RR的對數(shù))作Y軸，RR值作X 軸，對于亞組數(shù)據(jù)繪制漏斗圖。結(jié)果顯示:圖形左右不對稱，由圖結(jié)果提示存在發(fā)表偏倚。

圖3 熱敏灸對比其他治療方式治療腹瀉型腸易激綜合征有效率的亞組分析

圖4 基于亞組分析所做漏斗圖

3 討論

由江西省中醫(yī)院陳日新教授提出的熱敏灸現(xiàn)已得到了廣泛的臨床應(yīng)用。熱敏灸在治療過敏性鼻炎、女性壓力性尿失禁、腰椎間盤突出、原發(fā)性痛經(jīng)、膝骨性關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘[29-34]、良性前列腺增生、失眠[35-36]等方面都取得了顯著療效。在治療IBS-D上不僅僅只是臨床實(shí)踐得出的經(jīng)驗(yàn)，已有研究表明，熱敏灸可通過調(diào)節(jié)小鼠的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸降低大鼠促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)酮（CORT）的含量以改善胃腸動力，達(dá)到治療IBS的目的[37]。

本研究采用系統(tǒng)評價的方法分析了熱敏灸療法治療腹瀉型腸易激綜合癥（IBS-D）的臨床療效。遵循嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)12 篇。據(jù)改良Jadad 質(zhì)量評分僅2 項(xiàng)研究達(dá)4 分，為高質(zhì)量研究。因此，RCT的設(shè)計者和實(shí)踐者需要有更好的RCT基礎(chǔ)知識，對隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、退出及失訪進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計。本研究的治療組為熱敏灸或在對照組基礎(chǔ)上加熱敏灸，1 篇文獻(xiàn)為熱敏灸+普通針刺療法，2篇文獻(xiàn)為熱敏灸+中藥湯劑聯(lián)合治療；對照組中3 篇文獻(xiàn)為西藥對照，3 篇文獻(xiàn)為普通溫和灸對照，2篇文獻(xiàn)為普通針刺對照，2篇文獻(xiàn)為中藥方對照，1篇為針刺+電針對照，1 篇文獻(xiàn)為頭針對照。累計樣本量759例，其中治療組382例，對照組377例。對有效率進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示RR＝1.12，95%Cl［1.03，1.21］，Z＝2.80（P=0.005）提示治療組有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。漏斗圖結(jié)果顯示左右分布不對稱，表明納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚。且此次納入研究文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，更多更準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)較少，期待更多相關(guān)優(yōu)秀的隨機(jī)對照文獻(xiàn)的出現(xiàn)。