乙肝母嬰零傳播終將實(shí)現(xiàn)

王麗云 侯金林

我國每年有10萬新生兒發(fā)生HBV母嬰傳播

我國有8600萬HBV感染者，約占全球HBV感染總?cè)藬?shù)的30%。自1992年實(shí)施新生兒乙型肝炎疫苗免疫規(guī)劃管理以來，HBV感染率已顯著降低。2014年全國流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國5歲以下人群HBsAg流行率已由1992年的9.67%降至0.32%。目前，我國孕產(chǎn)婦HBsAg陽性者約占6%，在現(xiàn)行乙型肝炎疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）聯(lián)合免疫的基礎(chǔ)上，每年仍有5萬～10萬新生兒發(fā)生HBV母嬰傳播。由此推算，2015—2030年的新發(fā)感染人數(shù)將高達(dá)75萬～150萬。

母嬰阻斷標(biāo)準(zhǔn)流程誕生

2010年，我國已開始積極推動(dòng)預(yù)防艾滋病、梅毒和乙型肝炎母嬰傳播項(xiàng)目。2017年11月，國家衛(wèi)生計(jì)生委等11個(gè)部門聯(lián)合發(fā)布了《中國病毒性肝炎防治規(guī)劃（2017—2020年）》，明確提出了全面實(shí)施病毒性肝炎各項(xiàng)防治措施及遏制病毒性肝炎傳播的工作指標(biāo)。在此大背景之下，中國肝炎防治基金會(huì)啟動(dòng)了“乙肝母嬰零傳播工程”。該項(xiàng)目集學(xué)術(shù)價(jià)值和公益價(jià)值于一體，通過移動(dòng)醫(yī)療工具——小貝殼輔助管理軟件對(duì)乙型肝炎孕婦進(jìn)行規(guī)范化管理，以達(dá)到進(jìn)一步減少甚至消除HBV母嬰傳播的目的，最終消除乙型肝炎對(duì)公共衛(wèi)生的威脅。

為規(guī)范全國HBV母嬰阻斷臨床管理，中國肝炎防治基金會(huì)組織來自感染病學(xué)、肝病學(xué)、免疫學(xué)、產(chǎn)科學(xué)的專家根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和最新的指南推薦，制定了統(tǒng)一的乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理標(biāo)準(zhǔn)流程，對(duì)孕婦篩查、評(píng)估、妊娠期管理、分娩管理、停藥時(shí)機(jī)、嬰兒免疫、母乳喂養(yǎng)、母親及嬰兒隨訪等各個(gè)環(huán)節(jié)提出了標(biāo)準(zhǔn)化的建議，最終形成了《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》。其中，新生兒免疫和孕婦預(yù)防性抗病毒治療是兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

關(guān)鍵環(huán)節(jié)1 ：新生兒免疫

聯(lián)合免疫策略（乙肝疫苗+ 乙肝免疫球蛋白）是阻斷HBV母嬰傳播的基石。HBsAg陽性母親生育的新生兒，出生后12小時(shí)內(nèi)應(yīng)接受聯(lián)合免疫，越早越好;出生1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)接種第2劑、第3劑乙肝疫苗。嬰兒出生7個(gè)月時(shí)，應(yīng)檢測乙肝病毒表面抗體，若未產(chǎn)生足夠抗體，需加強(qiáng)免疫。

關(guān)鍵環(huán)節(jié)2 ：孕婦預(yù)防性抗病毒治療

孕婦血清HBV DNA水平是發(fā)生HBV母嬰傳播的最主要危險(xiǎn)因素，HBV DNA水平越高，母嬰傳播率越高。如果孕婦分娩時(shí)血清HBV DNA水平低于106國際單位/毫升，新生兒應(yīng)用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫，發(fā)生HBV母嬰傳播的概率極低。因此，降低孕婦分娩時(shí)的血清HBV DNA水平，可以進(jìn)一步減少圍產(chǎn)期HBV母嬰傳播。

近年來，對(duì)高病毒載量孕婦進(jìn)行抗病毒治療的母嬰阻斷措施已經(jīng)被廣泛接受，國內(nèi)外主要慢性乙型肝炎管理指南均推薦，在新生兒注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫的基礎(chǔ)上，對(duì)孕晚期高病毒載量孕婦加用抗病毒藥物，可以進(jìn)一步減少HBV母嬰傳播。已有多項(xiàng)研究表明，在聯(lián)合免疫的基礎(chǔ)上，采用抗病毒治療的孕婦中均無一例嬰兒被感染，可見對(duì)乙型肝炎孕婦進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和精細(xì)化的管理是實(shí)現(xiàn)HBV母嬰阻斷的關(guān)鍵。

不過，目前在乙肝母嬰阻斷管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)上，還存在一些爭議。關(guān)于啟動(dòng)抗病毒治療的HBV DNA閾值、預(yù)防性抗病毒治療的啟動(dòng)時(shí)間、分娩后停藥時(shí)間，以及在分娩后仍需繼續(xù)用藥的患者是否可以進(jìn)行母乳喂養(yǎng)等問題，國內(nèi)外指南意見尚未統(tǒng)一。

● 啟動(dòng)抗病毒治療的HBV DNA閾值

在2017年版EASL（歐洲肝病研究學(xué)會(huì)）和2018年版AASLD（美國肝病研究學(xué)會(huì)）的《慢性乙型肝炎防治指南》中，啟動(dòng)抗病毒治療的HBV DNA閾值為2×105國際單位/毫升。而在2015年版亞太肝病學(xué)會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南》、2015年版《中國慢性乙型肝炎防治指南》和2018年版《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》中，啟動(dòng)抗病毒治療的HBV DNA閾值為2×106國際單位/毫升。在臨床實(shí)踐中決定是否需要啟動(dòng)抗病毒治療，不僅要考慮孕晚期的HBV DNA水平，還需要對(duì)孕婦個(gè)體情況進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，當(dāng)孕婦存在母嬰傳播既往史、先兆早產(chǎn)史、先兆流產(chǎn)史及孕期需要進(jìn)行有創(chuàng)操作等可能導(dǎo)致HBV母嬰傳播的危險(xiǎn)因素時(shí)，即使HBV DNA水平低于2×106國際單位/毫升，也應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療。

● 抗病毒治療的啟動(dòng)時(shí)間

國內(nèi)外多數(shù)研究表明，在妊娠晚期應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播的效果，與妊娠早期和中期用藥沒有差異。因此，各國乙肝防治指南或共識(shí)均建議于孕晚期（孕28～32周）啟動(dòng)抗病毒治療。啟動(dòng)抗病毒治療的時(shí)間應(yīng)該個(gè)體化，病毒載量不同，啟動(dòng)抗病毒治療的時(shí)間也應(yīng)該有所不同。

● 停藥時(shí)間

關(guān)于預(yù)防性抗病毒治療的停藥時(shí)間，目前仍存在爭議。但有研究表明，分娩后延長抗病毒治療的時(shí)間并不能顯著增加患者獲益?？紤]到產(chǎn)后即停藥可以避免嬰兒因吃母乳而暴露于抗病毒藥物，還可以減少治療費(fèi)用，故產(chǎn)后即停藥可能是更好的選擇。

● 藥物選擇

乙肝孕婦可以使用的妊娠安全B級(jí)藥物有替諾福韋酯和替比夫定。近期，富馬酸丙酚替諾福韋在我國正式上市，其具有更高的安全性，在母嬰阻斷方面的應(yīng)用備受期待，但還需要更多研究進(jìn)一步探索。

專家感言：對(duì)乙肝孕產(chǎn)婦進(jìn)行規(guī)范化、精細(xì)化管理是實(shí)現(xiàn)HBV母嬰零傳播目標(biāo)的關(guān)鍵。當(dāng)前，全社會(huì)各界正在共同行動(dòng)，攜手創(chuàng)造沒有乙肝的未來。我們堅(jiān)信，經(jīng)過不懈努力，乙肝母嬰零傳播的夢想終將成為現(xiàn)實(shí)。

侯金林 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，亞太地區(qū)肝病學(xué)會(huì)主席，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)前任主任委員。主要從事傳染病的臨床治療和基礎(chǔ)研究工作，牽頭國家十一五科技重大專項(xiàng)課題，主持和完成多項(xiàng)國內(nèi)多中心臨床研究、國家973子項(xiàng)目及國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等。專家門診：周二上午