潰瘍性結腸炎的治療：基于歐洲共識和中國共識*

萬 健 吳開春

空軍軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院腫瘤生物學國家重點實驗室(710032)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎性疾病，病程長期反復，治療難度大，近年來隨著醫(yī)療水平的不斷提升，新的治療藥物和方式逐漸問世[1]。2017年歐洲克羅恩病和結腸炎組織(ECCO)發(fā)布了第3版關于UC的診治共識[2](以下簡稱歐洲共識)。2018年中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組亦推出了新修訂的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[3](以下簡稱中國共識)。中國和歐洲共識均強調UC的治療需根據(jù)患者疾病嚴重程度、病變范圍、疾病復發(fā)頻率、既往藥物治療反應、藥物不良反應以及腸外表現(xiàn)等因素制訂方案，均強調識別重度UC并收入院積極治療。本文在歐洲共識和中國共識的基礎上就UC的治療作一綜述。

一、活動期UC的治療

1. 直腸炎：歐洲共識強調，輕中度直腸炎首選美沙拉秦栓劑1 g/次，1次/d。局部美沙拉秦治療比局部激素治療更有效。局部美沙拉秦與口服美沙拉秦聯(lián)合應用則更加有效。難治性直腸炎可能需要使用激素、免疫抑制劑和生物制劑。

中國共識在歐洲共識的基礎上強調輕度UC可視情況單獨局部用藥，中度UC則應聯(lián)合用藥。局部用藥包括：美沙拉秦栓劑0.5～1.0 g/次，1～2次/d；美沙拉秦灌腸劑1～2 g/次，1～2次/d。并指出難治性直腸炎產(chǎn)生的原因包括患者依從性差、藥物黏膜濃度不足、局部并發(fā)癥、診斷有誤以及常規(guī)治療療效欠佳等。

2. 左半結腸炎或廣泛結腸炎：歐洲共識強調，輕中度左半結腸炎和廣泛結腸炎應先用美沙拉秦灌腸液≥1 g/d聯(lián)合口服美沙拉秦>2.4 g/d治療，治療無反應者和中重度UC患者適用激素治療。輕中度左半結腸炎患者是否需口服激素取決于患者對5-氨基水楊酸(5-ASA)的治療反應和耐受情況，若患者癥狀加重、直腸出血超過10～14 d或在40 d適當?shù)?-ASA治療后未達到所有癥狀緩解，即需給予口服激素治療。

中國共識推薦的ASA制劑使用方法：美沙拉秦2～4 g/d，分次口服或頓服；柳氮磺吡啶3～4 g/d，分次口服；巴柳氮4～6 g/d，分次口服；奧沙拉秦2～4 g/d，分次口服。中、歐共識均強調美沙拉秦頓服與分次服用等效且頓服并不增加不良反應?？诜?-ASA與口服柳氮磺吡啶等效，但5-ASA具有更好的耐受性和安全性。足量5-ASA治療(2～4周)癥狀控制不佳，應及時改用激素(潑尼松0.75～1 mg·kg-1·d-1，其他激素按潑尼松劑量換算)，達到癥狀緩解后逐漸緩慢減量至停藥。硫嘌呤類藥物適用于激素無效或依賴者。我國研究指出，硫唑嘌呤劑量1～1.5 mg·kg-1·d-1有較好的療效和安全性[4-5]，而歐美推薦劑量為1.5～2.5 mg·kg-1·d-1[6]。當激素和免疫抑制劑無效、激素依賴或不能耐受上述藥物時，考慮給予英夫利西單抗(infliximab, IFX)治療，5 mg/kg，靜脈滴注，在第0、2、6周進行誘導緩解，隨后每隔8周給予相同劑量作為維持治療[3]。使用IFX前接受激素治療者應繼續(xù)原先的治療，在臨床完全緩解后將激素逐步減量至停藥。對于原先使用免疫抑制劑無效者，無需繼續(xù)合用免疫抑制劑；但對IFX治療前未接受過免疫抑制劑治療者，IFX與硫唑嘌呤合用更加有效[3]。

3. 重度UC：重度UC的診斷標準為血性腹瀉≥6次/d伴隨以下任意一種全身毒性癥狀：脈搏>90次/min，體溫>37.8 ℃，血紅蛋白<105 g/L，紅細胞沉降率>30 mm/h，C-反應蛋白>30 mg/L。重度UC患者需及時住院治療。

一般治療策略包括：①維持水電解質平衡；②明確是否合并巨細胞病毒或艱難梭菌感染，對合并感染者給予合適的治療[7]；③預防性使用低分子肝素以減少血栓形成風險；④停用抗膽堿能藥、止瀉藥、非甾體消炎藥以及阿片類等可引起結腸擴張的藥物；⑤抗菌藥物僅在考慮合并感染或手術前使用；⑥營養(yǎng)支持治療。

此外，歐洲共識提出：①維持血紅蛋白在80～100 g/L以上；②若患者可耐受且藥物可在腸道滯留足夠時間，建議繼續(xù)局部治療(激素或美沙拉秦)； ③多學科合作對治療尤為重要。

重度活動期UC的推薦治療方案為靜脈激素治療。中國共識：甲潑尼龍40～60 mg/d或氫化可的松300～400 mg/d；歐洲共識：甲潑尼龍60 mg/d或氫化可的松100 mg/次，4次/d。加大劑量不會增加療效，但降低劑量會使療效減弱，推注和持續(xù)滴注療效相當。

應在靜脈激素治療的第3 d評估療效。靜脈激素治療無效的患者可選擇環(huán)孢素、他克莫司、IFX或手術。應根據(jù)患者排便頻率、血便量、全身狀況、腹部體格檢查、血清炎癥指標等因素判斷是否“無效”。若經(jīng)4～7 d的挽救治療后病情仍無改善，推薦行手術治療[3]。

環(huán)孢素：當重度UC患者激素治療無效或不宜接受激素治療時，環(huán)孢素單藥治療是一種有效選擇[8-9]。初始劑量2 mg·kg-1·d-1是臨床使用環(huán)孢素的標準劑量。環(huán)孢素治療窗窄、不良反應多(包括3%～4%的死亡率)，因此用藥期間需定期監(jiān)測血藥濃度，嚴密監(jiān)控不良反應。有效者待癥狀緩解后改為口服用藥(不超過6個月)，再逐漸過渡至硫嘌呤類藥物維持治療。歐洲共識指出若UC患者對足量嘌呤類藥物反應不佳，則可能不再適用環(huán)孢素作為挽救治療。

他克莫司：他克莫司亦是一種鈣調磷酸酶抑制劑類免疫抑制劑，與環(huán)孢素作用機制相似。短期療效與環(huán)孢素相同。

IFX：IFX是對激素治療無效患者較為有效的挽救治療藥物[10-11]，使用方法同上文所述。

歐洲共識強調不同患者選擇的挽救治療方案應個體化。合并低膽固醇血癥或低鎂血癥的患者使用環(huán)孢素易引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，該類人群應避免靜脈使用環(huán)孢素。一般而言，手術治療前選擇一種挽救方案即可。序貫治療的風險對激素治療無效的UC患者是可接受的，但現(xiàn)有證據(jù)不充分，因此既不推薦亦不反對序貫挽救療法。

4. 激素依賴的活動性UC：對于激素依賴的患者，歐洲共識提出應給予硫嘌呤類藥物、抗腫瘤壞死因子(TNF)藥物(與硫嘌呤類聯(lián)用最佳，至少使用IFX時與硫嘌呤聯(lián)用)、維多珠單抗或甲氨蝶呤。如治療失敗，應考慮使用另一種抗TNF藥物、維多珠單抗或行結腸切除術。中國共識推薦使用硫嘌呤類藥物或IFX，而未提出應用其他生物制劑。

有研究[12]表明IFX聯(lián)合硫唑嘌呤比單獨使用IFX更有效。歐洲共識提出抗TNF失敗后選擇第2種抗TNF治療，然而研究數(shù)據(jù)有限。歐洲共識著重介紹了維多珠單抗，提出無論是當前的激素、免疫抑制劑亦或是先前的抗TNF治療均不影響維多珠單抗在誘導或維持期的療效。目前尚無關于維多珠單抗治療失敗后應用抗TNF治療的研究報道。

5.口服激素無效的活動性UC：對于口服激素無效的活動性UC患者，需排除其他原因如巨細胞病毒、艱難梭菌感染或癌變。 口服激素無效的中度UC患者應給予靜脈激素治療或抗TNF(至少使用IFX時優(yōu)先考慮與硫嘌呤聯(lián)合治療)、維多珠單抗、他克莫司治療。如治療失敗可考慮另一種抗TNF、維多珠單抗或行結腸切除術。

6. 免疫抑制劑治療無效的UC：對于免疫抑制劑治療無效的UC患者，需先排除巨細胞病毒或艱難梭菌感染。對硫嘌呤治療無效的中度UC患者，歐洲共識推薦予抗TNF(至少使用IFX時與硫嘌呤聯(lián)合治療)或維多珠單抗治療。在治療失敗的情況下，應考慮使用不同抗TNF制劑或維多珠單抗。如果進一步的藥物治療未達到明確的臨床效果，則推薦行結腸切除術。中國共識推薦使用IFX，未提出其他生物制劑的使用。

IFX與阿達木單抗的療效無顯著差異。對于免疫抑制劑治療無效者，IFX與硫嘌呤聯(lián)合治療可能會抑制抗體產(chǎn)生或增加IFX的谷濃度和治療效果，然而此結論系基于間接數(shù)據(jù)，有待進一步證實。對于阿達木單抗、戈利木單抗或維多珠單抗，均無證據(jù)支持同時使用免疫抑制劑可增加療效。

二、維持緩解治療

維持治療的目的是維持無激素緩解，包括臨床癥狀緩解和內鏡下緩解。關于維持治療的對象，歐洲共識推薦所有患者均接受維持治療，而對部分病灶局限于直腸的患者，可接受間歇治療。中國共識提出除輕度初發(fā)、很少復發(fā)且復發(fā)時為輕度易于控制者外，均應接受維持治療。

維持治療方案的選擇由以下因素決定：疾病范圍、疾病過程(發(fā)作頻率和強度)、曾經(jīng)行維持治療方案的失敗情況和不良反應、最近復發(fā)的嚴重程度和誘導緩解方案、維持治療方案的安全性以及預防腫瘤發(fā)生。有研究表明，緩解期短、復發(fā)頻率高、存在腸外表現(xiàn)、對藥物治療的依從性差以及低纖維飲食是復發(fā)的危險因素[13-15]。維持治療的逐步升級方案包括增加口服或直腸ASA制劑的劑量、加用硫嘌呤類藥物、抗TNF或維多珠單抗治療。美沙拉秦維持治療應長期堅持，可減少結腸癌發(fā)生風險。盡管硫唑嘌呤、抗TNF或維多珠單抗治療時間可能需延長，但因證據(jù)有限，對上述藥物維持治療的療程未作推薦。

1.ASA制劑：對美沙拉秦或激素(口服或直腸用藥)有應答的患者，美沙拉秦可作為一線維持治療方案。美沙拉秦直腸給藥是直腸炎維持治療的一線療法，亦是左半結腸炎的可選方案。美沙拉秦口服制劑和直腸給藥制劑聯(lián)合使用可作為二線維持治療方案，緩解率較高。加用直腸給藥是單純口服5-ASA治療后復發(fā)患者的一種選擇?？诜郎忱氐木S持緩解有效劑量為2 g/d，頓服是推薦的給藥方案，與分次口服療效和安全性相當，但依從性更高。對于直腸局部治療，3 g/周的劑量分次使用足以維持緩解。

2. 硫嘌呤類藥物：硫嘌呤類藥物推薦用于以下情況：使用推薦劑量美沙拉秦后早期或頻繁復發(fā)或不能耐受美沙拉秦的輕中度患者；激素依賴患者；環(huán)孢素或他克莫司有效的患者。硫嘌呤類藥物的維持劑量與誘導緩解時相同[3]。

3. 生物制劑：抗TNF或維多珠單抗可用于一線生物治療。對抗TNF治療有應答的患者，繼續(xù)使用抗TNF藥物維持緩解，是否聯(lián)合應用硫嘌呤類藥物均可。硫嘌呤類藥物是維持緩解的備選方案。對于既往使用抗TNF藥物治療失敗者，維多珠單抗治療有效。對維多珠單抗有應答的患者，可使用維多珠單抗維持緩解治療。IFX、阿達木單抗、戈利木單抗、維多珠單抗在UC維持緩解和臨床應答方面的優(yōu)劣尚無定論，需進一步研究。IFX維持劑量推薦每隔8周使用1次，每次5 mg/kg。

抗TNF制劑的血藥濃度與臨床結局有量效關系。藥物濃度檢測有利于治療結局，尤其是在維持治療期間?；谒幬餄舛冉o予IFX治療量的患者復發(fā)率明顯下降，且可節(jié)約總體費用。

4. 益生菌：有研究[16]表明，大腸埃希菌Nissle在UC維持緩解方面并不劣于5-ASA。但無證據(jù)表明其他益生菌有助于UC患者維持緩解。

三、結語

近年國內外發(fā)布了諸多關于UC診治的共識意見。2018年版中國炎癥性腸病診治共識是在借鑒國外共識的基礎上，結合我國研究成果和實際情況，對2012年版共識[17]進行了修訂，為我國UC患者的診治提供依據(jù)和指導。除IFX外，中國共識中并未涉及其他生物制劑用于UC的治療，如阿達木單抗、戈利木單抗、維多珠單抗等。美國食品藥品監(jiān)督管理局先后批準IFX、阿達木單抗和戈利木單抗用于中重度UC的治療。然而迄今為止，生物制劑在我國并未被批準用于UC的治療，因此其使用方法僅能參考國外經(jīng)驗和我國相關臨床試驗。此外，我國關于UC的臨床研究數(shù)量十分有限，有待后期開展更多臨床試驗以進一步提供參考。