陳宏，張娟，王云寶,王謝,馬瑩

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration,HLD)，又稱為Wilson病(Wilson's disease,WD)，是一種銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳性疾病，因ATP7B基因突變及其功能缺失，使多余的銅離子不能從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)出去，導(dǎo)致大量銅沉積在肝、腦、腎、角膜等器官而引起以肝腎功能損害、精神智能及運(yùn)動(dòng)障礙為特征的一系列復(fù)雜的臨床表現(xiàn)[1]。其中，精神癥狀在本病的任何階段均可出現(xiàn)，且臨床表現(xiàn)形式多變，有時(shí)甚至為首發(fā)癥狀[2]，且有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，合并精神障礙的Wilson病患者比例高達(dá)70%～80%[3]。而在所有精神障礙類型中，焦慮、抑郁情緒更是占據(jù)相當(dāng)大的一部分比例[4-5]。

舍曲林作為一種強(qiáng)效的5-羥色胺再攝取抑制劑,由于其起效快、副作用小已經(jīng)成為臨床上治療肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒔箲]抑郁的患者較為理想的選擇。而許多患者Wilson病患者病程長，病情復(fù)雜，有時(shí)單一的西藥治療往往很難起到顯著的效果，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)也逐漸顯露。中藥補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯針對(duì)Wilson病“肝腎不足”為本的主要病機(jī)，既滋補(bǔ)肝腎之陰，又疏肝理氣，聯(lián)合舍曲林能夠顯著改善臨床上Wilson病合并焦慮抑郁的患者的癥狀?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選擇2018年03月—2019年03月期間于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心住院部接受治療的肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒔箲]抑郁的80例患者，所有病患隨機(jī)分為4組，對(duì)照組20例，男12例，女8例，年齡7～36歲，平均(22.5±6.9)歲，病程8個(gè)月～4年，平均(25.8±12.1)個(gè)月。補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯組20例，男11例，女9例，年齡9～31歲，平均(22.7±5.3)歲，病程8個(gè)月～3.5年，平均(21.4±10.3)個(gè)月。舍曲林組20例，男11例，女9例，年齡10～34歲，平均(23.1±5.1)歲，病程6個(gè)月～4年，平均(24.6±13.5)個(gè)月。補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯聯(lián)合舍曲林組20例，男10例，女10例，年齡7～33歲，平均(21.2±6.1)歲，病程6個(gè)月～3年，平均(23.4±11.7)個(gè)月。受試者簽署知情同意書，并經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 Wilson病診斷標(biāo)準(zhǔn)

①具有肝病史或錐體外系癥狀；②血清銅藍(lán)蛋白顯著降低和(或)肝銅增高；③眼裂隙燈下查角膜K-F環(huán)陽性；④陽性家族史。符合①、②、③或①、②、④可確診[6]。

1.2.2 Wilson病焦慮抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)

在符合上一條診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，HAMA評(píng)分≥14分且(或)HAMD評(píng)分≥14分。

1.2.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)不符合WD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)病毒性肝炎、中毒性肝炎、酒精性肝炎、免疫性肝炎及其并發(fā)癥患者；(3)已并發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征、嚴(yán)重腹水感染者；(4)年齡小于5歲或大于45歲的患者。

1.2.4 病例剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)病人及家屬不配合，要求拒絕繼續(xù)用藥；(2)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致治療無法繼續(xù)進(jìn)行；(3)用藥4周后病情加重者；(4)治療同時(shí)接受了其它可能影響療效的治療。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組

予以常規(guī)排銅等基礎(chǔ)治療，二巰基丙磺酸鈉(由上海禾豐藥業(yè)有限公司生產(chǎn))20 mg/(kg·d)溶于5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，治療6天間歇2天，共治療4周。

1.3.2 補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯治療組

除基礎(chǔ)治療外予以補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯加減口服，具體方藥如下：熟地黃20 g，五味子6 g，巴戟天15 g，丹參20 g，莪術(shù)10 g，姜黃10 g，生大黃6 g，金錢草15 g，黃連6 g，白芍15 g，郁金15 g，玫瑰花10 g，遠(yuǎn)志10 g，甘草6 g。伴有煩躁不安者加梔子、淡豆豉、黃芩以清熱除煩、宣發(fā)郁熱；夜寐不安者加酸棗仁、合歡皮、夜交藤以養(yǎng)心安神、理氣解郁；頭痛者根據(jù)疼痛部位予引經(jīng)藥；肢體抖動(dòng)者加重樓、木瓜以滋陰柔肝、舒筋止抖；口角流涎者加山藥、白術(shù)、扁豆以益氣健脾、利濕攝唾；面目黯淡加血竭、三棱以加強(qiáng)活血化瘀之功效；動(dòng)作笨拙加地龍、路路通、劉寄奴以活血通絡(luò)。中藥湯劑由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房制備，每劑藥煎至400 mL，規(guī)格200 mL/包，2次/d，每次1包。服用4周為一個(gè)療程。

1.3.3 舍曲林治療組

除基礎(chǔ)治療外，加用鹽酸舍曲林片(商品名：左洛復(fù)，輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：每片50 mg*14粒，批準(zhǔn)文號(hào)：H10980141)。劑量：每日1片。服用方法：口服，服用4周為1個(gè)療程。

1.3.4 補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯聯(lián)合舍曲林治療組

除基礎(chǔ)治療外，予補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯聯(lián)合舍曲林口服，服用4周為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)一Wilson病評(píng)定量表(Unified Wilson's Disease Rating Scale，UWDRS)[7]：采用統(tǒng)一Wilson病評(píng)定量表對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咧委熐昂蟀Y狀體征進(jìn)行評(píng)分，分別包括以下三個(gè)部分：UWDRS I：對(duì)病人的神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)行評(píng)估；UWDRS II：對(duì)病人的肝臟功能進(jìn)行評(píng)估；UWDRS III：對(duì)病人精神癥狀進(jìn)行評(píng)估。②漢密爾頓焦慮量表(HAMA)及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)：采用HAMA、HAMD對(duì)患者進(jìn)行焦慮抑郁程度評(píng)分，前者量表包括14個(gè)項(xiàng)目，根據(jù)總分14～21分為輕度焦慮，21～29分為中度、總分≥29分為重度焦慮[8]。后者量表包括17個(gè)項(xiàng)目，總分≥14提示抑郁[9]。③匹茨堡睡眠量表(PSQI)：PSQI量表主要用于評(píng)估過去1個(gè)月內(nèi)患者的睡眠狀況，其主要內(nèi)容共包括7個(gè)成分19個(gè)小項(xiàng)，總分≥16分則提示睡眠質(zhì)量很差[10-11]。

1.5 安全性指標(biāo)

治療期間注意監(jiān)測(cè)患者相關(guān)指標(biāo)，采用不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)估藥物的不良反應(yīng)。對(duì)于治療期間出現(xiàn)的輕度惡心嘔吐、腹瀉、便秘等癥狀予以對(duì)癥處理。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯、舍曲林的作用及兩者交互作用分析

由表1數(shù)據(jù)可知，根據(jù)統(tǒng)一Wilson病評(píng)定量表治療前后的得分，采用析因方差分析對(duì)補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯、舍曲林的作用及兩者的交互作用進(jìn)行分析，我們可以得到補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯組的F值為7.412，P值為0.013，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可知補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯組對(duì)患者的治療具有肯定的作用；舍曲林組的F值為8.359，P值為0.021，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可知舍曲林組對(duì)患者的治療亦具有確切的作用；同時(shí)，兩組的交互作用的F值為0.018，P值為0.976，P>0.05，可知補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯及舍曲林對(duì)患者治療作用的影響不存在交互作用。

2.2 各量表評(píng)分比較

見表1。①統(tǒng)一Wilson病評(píng)定量表比較：采用配對(duì)t檢驗(yàn)將患者治療前后評(píng)分進(jìn)行比較，對(duì)照組、補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯組、舍曲林組總分較治療前均下降，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯聯(lián)合舍曲林組總分較前明顯下降，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。②HAMA量表評(píng)分比較：四組治療后評(píng)分水平均下降，同時(shí)，補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯聯(lián)合舍曲林組下降水平最為顯著(P<0.01)。③HAMD量表評(píng)分比較：補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯聯(lián)合舍曲林組療效最為顯著(P<0.01)。④PSQI量表評(píng)分比較：補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯組及舍曲林組對(duì)患者睡眠均具有改善作用(P<0.05)，然兩者結(jié)合治療對(duì)患者睡眠質(zhì)量的改善效果更為顯著，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 各量表評(píng)分比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01

2.3 臨床療效比較

見表2。采用Pearsonχ2檢驗(yàn)對(duì)四組療效進(jìn)行比較，四組對(duì)患者均具有一定的治療作用，且治療效果不同或不全相同(P<0.05)，其中，補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯聯(lián)合舍曲林組對(duì)Wilson病合并焦慮抑郁的治療總有效率高達(dá)90.00%，提示中西醫(yī)聯(lián)合治療效果最為顯著。

表2 四組臨床療效比較(例)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討論

Wilson病合并焦慮抑郁在臨床上十分常見，其發(fā)病機(jī)制可能與銅離子大量沉積于大腦，損傷高級(jí)神經(jīng)中樞有關(guān)，亦有學(xué)者認(rèn)為銅離子沉積于大腦，導(dǎo)致額葉與邊緣葉等之間的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，從而引發(fā)患者的精神癥狀[12 ]，近年來越來越多的研究證實(shí)，Wilson病銅沉積導(dǎo)致的相關(guān)大腦部位腦白質(zhì)的破壞，可導(dǎo)致額葉、顳葉、邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)區(qū)等之間情感控制的相關(guān)通路受損及信號(hào)傳導(dǎo)障礙，從而使患者表現(xiàn)為焦慮、抑郁等癥狀[13]。在此基礎(chǔ)上，許多學(xué)者針對(duì)Wilson病焦慮抑郁的發(fā)病機(jī)制提出假說，包括神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常、單胺假說、受體假說等，這些假說使許多生物調(diào)節(jié)過程中對(duì)情感控制起到重要作用的物質(zhì)包括相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿等受到學(xué)者們的重視。許多研究亦證實(shí)了焦慮抑郁的發(fā)生可能與血清中5-羥色胺水平的下降有關(guān)[14]。舍曲林作為5-羥色胺再攝取抑制劑，通過抑制5-羥色胺的再攝取，增加突觸間隙中5-羥色胺的濃度，從而發(fā)揮其抗焦慮抑郁的作用，同時(shí)還具有強(qiáng)大的抑制多巴胺回收的功能[15]。舍曲林起效快，半衰期短，在同類SSRI藥物中，其不良反應(yīng)也相對(duì)較少[16-18]。因此，舍曲林對(duì)于治療Wilson病基礎(chǔ)上合并的焦慮抑郁是十分理想的選擇。

Wilson病的病因病機(jī)在結(jié)合我院前期研究基礎(chǔ)上，總體可概括為“肝腎不足，痰瘀互結(jié)”[19-21]，而合并焦慮抑郁的患者，在中醫(yī)上病屬“郁證”，其病位在肝，Wilson病患者系先天不足，腎精虧虛，肝腎同源，腎精不足則肝血亦虛，血虛生風(fēng)，肝失調(diào)達(dá)，情志失暢，肝失疏泄；銅毒日久，外泄無路，久而釀生濕熱，濕則阻滯氣機(jī)，氣機(jī)運(yùn)行不暢；患者飲食不節(jié)，損傷脾氣，脾失健運(yùn)，肝失疏泄，肝性喜條達(dá)而惡抑郁，肝主情志，情志失調(diào)，遂致肝氣郁結(jié)。

本研究選用自擬方補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯加減，方中重用熟地黃、五味子、巴戟天為君藥，三藥共奏滋補(bǔ)肝腎、益氣滋陰之功；臣以丹參、莪術(shù)、姜黃活血通絡(luò)、行氣散結(jié)，生大黃、金錢草、黃連清熱利濕、通腑解毒共為臣藥；白芍、郁金、玫瑰花、遠(yuǎn)志疏肝解郁、理氣安神共為佐藥；使以甘草，調(diào)和諸藥。諸藥相合，共奏滋補(bǔ)肝腎、疏肝理氣之效。在此方藥基礎(chǔ)上根據(jù)患者具體情況臨證加減。

本研究采用補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯加減聯(lián)合舍曲林治療Wilson病合并焦慮抑郁的患者，選用統(tǒng)一Wilson評(píng)定量表、HAMA、HAMD、PSQI量表分別對(duì)患者治療前后的總體狀況、焦慮抑郁程度及睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)采用不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)估藥物的不良反應(yīng)并及時(shí)進(jìn)行對(duì)癥處理。結(jié)果顯示，四組對(duì)患者均具有一定的治療作用，其中以補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯聯(lián)合舍曲林的療效最為顯著(P<0.01)，且其有效率高達(dá)90%。王澤文等[22]研究發(fā)現(xiàn)，溫補(bǔ)腎陽方可以通過調(diào)節(jié)大鼠腦內(nèi)5-HT、DA、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂狀態(tài)以及提高轉(zhuǎn)錄因子CREB和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF mRNA的表達(dá)水平而發(fā)揮抗抑郁作用。王任燁等[23]研究發(fā)現(xiàn)，中藥活性成分姜黃素可以顯著增加額葉皮層、海馬、下丘腦的單胺遞質(zhì)，同時(shí)逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激大鼠海馬腦區(qū)的p-CREB表達(dá)水平的減少從而發(fā)揮抗抑郁作用。潘開瑞等[24]研究發(fā)現(xiàn)，中藥活性成分遠(yuǎn)志酊的抗抑郁機(jī)制可能與其增加腦組織內(nèi)NE、5-HT、DA3等相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的含量及校正腦組織自由基系統(tǒng)失衡有關(guān)。因此，補(bǔ)腎養(yǎng)肝湯聯(lián)合舍曲林改善Wilson病合并焦慮抑郁的機(jī)制可能與中西結(jié)合進(jìn)一步調(diào)節(jié)體內(nèi)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)水平、提高相關(guān)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)、維持腦組織自由基系統(tǒng)平衡等有關(guān)。

然而，本研究總樣本量少，治療期間存在相關(guān)藥物干預(yù)治療，相關(guān)精神癥狀評(píng)估量表也較為單一，需要后期更多的樣本驗(yàn)證并進(jìn)行更加深入的研究。