余思邈，朱 云，王立福，張 寧，孫永強(qiáng)，景 婧，桑秀秀，王麗蘋，許文濤，王睿林

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 中西醫(yī)結(jié)合肝病診療與研究中心，北京 100039

戈謝病(Gaucher’s disease，GD)是一種常染色體隱性遺傳所造成的葡萄糖腦苷脂沉積癥，主要累及肝、脾和骨骼，臨床少見，主要表現(xiàn)為肝、脾腫大，脾功能亢進(jìn)，骨骼病變，造血系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]，本病由于報(bào)道病例數(shù)較少且易與其他原因所致的肝脾腫大相混淆，極易誤診、漏診，為探討GD的臨床特點(diǎn)以加深臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，提高診療水平，現(xiàn)將解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2009年1月至2018年12月收治的5例GD患者臨床資料進(jìn)行匯總整理，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2009年1月至2018年12月于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心住院收治的5例GD患者的臨床資料，全部病例均經(jīng)肝組織學(xué)病理診斷確診，檢查排除甲、乙、丙、戊型等嗜肝病毒感染，巨細(xì)胞病毒及EB病毒感染，酒精性肝病，非酒精性脂肪性肝病，藥物性肝損傷，自身免疫性肝病及肝豆?fàn)詈俗冃缘燃膊　?/p>

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo)：收集患者的性別、年齡、臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)特點(diǎn)、病理特點(diǎn)等臨床資料進(jìn)行回顧性研究。其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括：白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、血紅蛋白(HGB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白(ALB)、膽堿酯酶(CHE)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)。

1.2.2 組織學(xué)及分型：腹部超聲引導(dǎo)下采用快速穿刺法取肝組織。標(biāo)本長1.3～2.0 cm，鏡下包括至少6個(gè)匯管區(qū)。常規(guī)石蠟包埋，HE及Masson染色。由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心病理科采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)一次性閱片。

2 結(jié)果

2.1 一般資料5例GD患者中，男3例，女2例，年齡(34.6±9.3)歲(21～43)歲。

2.2 癥狀和體征5例患者中，1例因乏力不適就診，其余4例均無明顯不適癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常、肝脾腫大而就診。1例入院前因脾大已行脾切除術(shù)，余4例均可見脾大。3例可見肝大，其中脾切除術(shù)后患者肝大尤為明顯，查體肝右肋下可及，未觸及底部，劍突下7 cm可及，余2例僅影像學(xué)檢查提示肝大，查體右肋下及劍突下均未觸及。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查ALT 14～67 U/L，異常升高3例(60%)；AST 22～54 U/L，異常升高2例(40%)；TBIL 7.7～32.8 μmol/L，異常升高2例(40%)；ALB 33～45 g/L，異常下降1例(20%)；CHE 4 002～6 253 U/L，異常下降2例(40%)；PTA 82.2%～98%，均在正常值范圍。1例入院前已行脾切除術(shù)，余4例患者血常規(guī)結(jié)果顯示W(wǎng)BC(2.1～5.17)×109L-1，異常下降3例(75%)；PLT(41～113)×109L-1，異常下降3例(75%)；HGB 95～158 g/L，異常下降2例(50%)(見表1)。

表1 患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.4 影像學(xué)檢查經(jīng)腹部超聲及腹部增強(qiáng)CT或核磁檢查，5例患者均存在肝實(shí)質(zhì)彌漫損傷，除1例脾切除術(shù)后，其余4例均存在不同程度的脾臟增大，經(jīng)腹部超聲檢查測量：脾臟肋間厚(63.00±3.94)mm(57～68 mm)；脾臟長徑(187.75±20.05)mm(160～216 mm)；脾靜脈內(nèi)徑(12.50±1.50)mm(11～15 mm)。3例可見肝大，其中脾切除術(shù)后患者肝臟增大最為明顯。

2.5 病理學(xué)特點(diǎn)5例患者均經(jīng)肝穿刺病理學(xué)檢查，共同病理特點(diǎn)為：肝細(xì)胞區(qū)域性水樣變性，較多肝細(xì)胞內(nèi)色素顆粒沉著，匯管區(qū)及肝竇內(nèi)均可見大量明顯增大的Gaucher細(xì)胞，細(xì)胞胞漿呈皺紙樣巨噬細(xì)胞(免疫組化顯示：CD68++)，匯管區(qū)無明顯擴(kuò)大，未見明確界面炎。其中3例可見少量炎細(xì)胞浸潤，3例可見小葉間靜脈及中央靜脈擴(kuò)張，偶見凋亡小體，2例匯管區(qū)內(nèi)纖維組織增生，1例少部分肝細(xì)胞脂肪變性(見圖1)。

2.6 治療與預(yù)后5例GD患者中，2例行脾切除術(shù)治療，好轉(zhuǎn)出院，其余3例僅給予保肝、對(duì)癥治療，無其他特殊治療，好轉(zhuǎn)出院。2例經(jīng)脾切除術(shù)治療3個(gè)月及半年后返院復(fù)查，WBC及PLT指標(biāo)升至正常水平，肝功能正常，但影像學(xué)檢查提示肝臟較之前增大，余3例患者未再返院復(fù)查。

3 討論

GD是一種臨床罕見的常染色體隱性遺傳疾病，于1882年由Phillipe Gaucher首先報(bào)道并以其名字命名[2]，后經(jīng)Aghion、Brady等諸多專家學(xué)者相繼研究發(fā)現(xiàn)，GD的發(fā)病因體內(nèi)β-葡萄糖腦苷酶缺乏，導(dǎo)致葡萄糖腦苷脂(glc-Cer)不能水解成葡萄糖和神經(jīng)酰胺而大量貯積在體內(nèi)，其貯積部位主要集中在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核-巨噬細(xì)胞內(nèi)[3-4]，β-葡萄糖腦苷酶的基因定位于1q21～q31染色體上，目前已知的該基因突變位點(diǎn)就已有200個(gè)以上，常見的突變位點(diǎn)包括84GG、N370S、L444P等[5]，本研究中有1例患者行基因檢測，結(jié)果提示N370S基因位點(diǎn)突變，支持臨床診斷，GD發(fā)病率極低，全球發(fā)病率為0.01‰～0.02‰，發(fā)病多以猶太人群為主，其發(fā)病率為1‰～2‰，亞洲地區(qū)少見[6]，但隨著全球化人口流動(dòng)性增加及對(duì)本病的認(rèn)識(shí)提高，我國GD的發(fā)病人數(shù)及相關(guān)病例報(bào)道也在逐年增多，本研究中5例患者，其中4例為近5年于我院明確診斷。

注：肝臟穿刺，放大200倍，條形組織1條，淡黃色，大?。?.5 cm×0.1 cm×0.1 cm。

圖1 GD病理特點(diǎn)

A：肝細(xì)胞較彌漫性水樣變性，少數(shù)點(diǎn)灶狀壞死，未見明確界面炎；B：肝竇及匯管區(qū)內(nèi)大量胞漿呈皺紙樣、吞噬色素顆粒的巨噬細(xì)胞

Fig 1 Pathological features of GD

A: hepatocytes were more diffusely watery denatured, with a few focal necrosis, and no clear interfacial inflammation was found; B: macrophages of macrophages that devour pigment particles had wrinkled patterns in the cytoplasm of the hepatic sinus and portal area

根據(jù)臨床表現(xiàn)不同，GD可分為Ⅰ型(慢性非神經(jīng)型)、Ⅱ型(急性神經(jīng)型)、Ⅲ型(亞急性神經(jīng)型)，其中Ⅰ型最為常見，約95%猶太人群GD患者為Ⅰ型[4]，而在亞洲地區(qū)及中國北京GD患者的研究中，Ⅰ型GD患者所占比例為40%～50%[7-8]，本研究中5例GD患者均為Ⅰ型，考慮與Ⅱ型、Ⅲ型發(fā)病年齡較小，多至神經(jīng)科或兒科就診，以及研究樣本量較小有關(guān)，造成本研究中Ⅰ型患者居多。Ⅰ型GD的主要特點(diǎn)為無原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，自出生后數(shù)月至70歲各個(gè)年齡段均可發(fā)病，起病隱匿，發(fā)病早期僅有脾腫大和輕度貧血，隨著疾病進(jìn)展，脾臟可進(jìn)行性增大，脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)明顯，出血、貧血加重，白細(xì)胞、血小板減少，骨髓浸潤可致骨痛和關(guān)節(jié)腫痛[9]。5例患者中除1例因乏力不適就診，其余4例均無明顯不適癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常、肝脾腫大就診而被發(fā)現(xiàn)本病。

本研究中，5例GD患者肝功能指標(biāo)如ALT、AST、TBIL，通常正?；蜉p度升高，且反映肝臟合成及儲(chǔ)備能量的ALB、CHE、PTA指標(biāo)也均在正常值范圍，Child-Pugh評(píng)分均為A級(jí)，提示肝臟功能良好，除1例脾切除術(shù)后，余4例患者中有3例出現(xiàn)不同程度的WBC、PLT下降等脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)。GD的體征主要表現(xiàn)為肝脾腫大，其中以脾大為主要表現(xiàn)，1例因脾大行脾切除術(shù)，余4例也均見脾大，影像學(xué)檢查可見脾臟肋間厚，脾臟長徑、脾靜脈內(nèi)徑均明顯增大，與嚴(yán)重的肝硬化門脈高壓所致脾大表現(xiàn)不平行。3例可見肝大，其中脾切除術(shù)后患者肝大較另外2例尤為明顯。

通過本研究總結(jié)GD累及肝臟的共同病理組織學(xué)特點(diǎn)：(1)匯管區(qū)及肝竇內(nèi)均可見大量明顯增大的Gaucher細(xì)胞，細(xì)胞胞漿呈皺紙樣巨噬細(xì)胞；(2)肝細(xì)胞區(qū)域性水樣變性；(3)較多肝細(xì)胞內(nèi)色素顆粒沉著；(4)免疫組化CD68染色強(qiáng)陽性；(5)匯管區(qū)無明顯擴(kuò)大，無明確界面炎。部分GD患者可見少量炎細(xì)胞浸潤，小葉間靜脈及中央靜脈擴(kuò)張，匯管區(qū)內(nèi)纖維組織增生，偶見凋亡小體及肝細(xì)胞脂肪變性。其中大量明顯增大的Gaucher細(xì)胞為GD的特異性病理學(xué)特點(diǎn)。

酶替代治療是治療GD應(yīng)用最為廣泛的治療手段，也是目前治療GD的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，常用的重組酶包括伊米苷酶、阿糖苷酶、維拉苷酶，尤其針對(duì)GDⅠ型患者療效顯著，可顯著改善GDⅠ型患者的WBC、PLT、HGB等指標(biāo)，并能夠減輕骨痛和關(guān)節(jié)腫痛癥狀，但其也存在一定弊端，如在體內(nèi)穩(wěn)定性差，難以透過血腦屏障，且一經(jīng)用藥便不能停藥，需終身使用，費(fèi)用昂貴，一般家庭難以承受[1,10]。對(duì)于無條件、難以進(jìn)行酶替代治療的GD患者，脾切除術(shù)也可作為GD的一種治療選擇，從而解決脾大及脾功能亢進(jìn)的問題，但有研究表明，脾切除術(shù)后可能會(huì)使葡萄糖腦苷脂在骨髓、肝臟、肺臟等其他器官加速蓄積，且還可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn),本研究中有1例因脾大行脾切除術(shù)，術(shù)后肝臟增大明顯，故而脾切除術(shù)對(duì)GD患者的遠(yuǎn)期獲益如何尚存疑慮。隨著國內(nèi)外對(duì)GD研究的深入，類似基因治療、分子伴侶治療、底物減少治療[11-13]等越來越多的治療手段逐漸被研究并應(yīng)用在GD的治療中，使GD有治愈的可能。