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      消癌平口服液聯(lián)合PC方案治療非小細(xì)胞肺癌及對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的影響

      2019-12-26 01:59:52谷見(jiàn)法李艷艷馮應(yīng)勤易善永劉松格馮帆
      中國(guó)臨床保健雜志 2019年6期
      關(guān)鍵詞:消癌口服液毒性

      谷見(jiàn)法,李艷艷,馮應(yīng)勤,易善永,劉松格,馮帆

      (鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院腫瘤科,鄭州 450007)

      目前,肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,從病理分型來(lái)看,非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占85%。由于早期癥狀不明顯,部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)為中晚期,無(wú)法手術(shù),以化療為主要治療手段[1-2]。多數(shù)化療藥物毒性作用較大,導(dǎo)致有些患者難以耐受而不得不放棄[3]。中醫(yī)藥是祖國(guó)醫(yī)學(xué)的瑰寶,有不少對(duì)癌癥行之有效的藥物。

      消癌平,以通關(guān)藤為主要成分,常用的劑型包括片劑、口服液和注射劑。有報(bào)道顯示通關(guān)藤提取物在體內(nèi)外均有明顯抗腫瘤作用,且具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能[4-5],對(duì)包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤均有肯定療效[6-8]。但相關(guān)機(jī)制研究不多。大量研究表明基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[9-10]。本研究觀察了消癌平口服液聯(lián)合PC方案治療NSCLC的療效及對(duì)血清MMPs的影響,以期進(jìn)一步探討消癌平制劑抗腫瘤的可能機(jī)制。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料 回顧性分析2017年3月至2018年11月我科收治的76例原發(fā)性NSCLC患者的病歷資料,按治療方式的不同分為對(duì)照組40例和觀察組36例。其中,對(duì)照組男22例,女18例;年齡范圍36~75歲,年齡(57.9±16.6)歲;臨床分期:Ⅲa期11例,Ⅲb期23例,Ⅳ期6例;病理分型:鱗癌21例,腺癌16例,鱗腺癌3例;最大腫瘤直徑(5.4±1.8)cm。觀察組男21例,女15例;年齡范圍38~76歲,年齡(56.1±12.5)歲;臨床分期:Ⅲa期7例,Ⅲb期25,Ⅳ期4例;病理分型:鱗癌19例,腺癌16例,鱗腺癌1例;最大腫瘤直徑(5.6±1.4)cm。兩組患者臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

      1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)性NSCLC,經(jīng)CT、組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診;有影像學(xué)可測(cè)量腫瘤病灶;骨髓及肝腎功能正常;預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月;卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分>60分;知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):合并神經(jīng)、精神疾患、認(rèn)知功能障礙;體質(zhì)較差無(wú)法接受化療;合并嚴(yán)重感染等。

      1.3 治療方法 對(duì)照組予PC方案,即注射用培美曲塞二鈉[江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格:500 mg(以培美曲塞計(jì))]500 mg /m2,溶于100 mL 0.9%氯化鈉水溶液中靜滴,d1;注射用順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格:6 mL:30 mg)75 mg/m2,溶于500 mL 0.9%氯化鈉水溶液中靜滴,d1。PC方案前1周及給藥當(dāng)天肌注維生素B12注射液(廣東三才石岐制藥股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格:1mL:1mg),1 毫克/次;口服葉酸片(北京斯利安藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格:0.4 mg),1片/天,持續(xù)至培美曲塞末次給藥后21 d。PC方案前1 d、給藥當(dāng)天及給藥后1 d,給予地塞米松片(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格:0.75 mg),4片/次,2次/天。3周為1周期。治療組在此基礎(chǔ)上口服消癌平口服液(陜西楊凌科森生物制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn),規(guī)格:每支裝10 mL),1支/次,2次/天。

      1.4 觀察指標(biāo) (1)近期療效:2個(gè)周期后方可評(píng)價(jià)療效,根據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD),臨床有效率(ORR)=CR+PR,臨床控制率(DCR)=CR+PR+SD。(2)生活質(zhì)量:采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)。(3)MMPs含量:ELISA法測(cè)定血清MMP-2、MMP-7、MMP-9。(4)毒性作用:密切觀察并記錄治療過(guò)程中的毒性作用,按照RTOG標(biāo)準(zhǔn)分為0~Ⅳ度。

      2 結(jié)果

      2.1 近期療效比較 所有患者均完成12周以上的治療,可以評(píng)價(jià)療效。經(jīng)統(tǒng)計(jì),對(duì)照組ORR和DCR分別為2.5%和42.5%,觀察組分別為8.3%和69.4%,觀察組DCR較高。兩組等級(jí)療效資料比較,P=0.010。見(jiàn)表1。

      表1 兩組臨床療效比較

      注:兩組比較,Uc=1.293,P=0.010;CR為完全緩解,PR為部分緩解,SD為穩(wěn)定,PD為進(jìn)展,臨床有效率(ORR)=CR+PR,臨床控制率(DCR)=CR+PR+SD

      2.2 KPS評(píng)分比較 治療前,兩組KPS評(píng)分分別為(68.8±8.2)分和(69.3±12.3)分,組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?;熀?,兩組分別為(75.8±5.7)分和(80.3±7.0)分,均有不同程度升高(t=2.329和4.146,P<0.05);組間比較,觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。

      2.3 MMP-2、MMP-7、MMP-9含量比較 治療前,兩組患者血清中MMP-2、MMP-7、MMP-9含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?;熃Y(jié)束后,兩組MMP-2、MMP-7、MMP-9含量均明顯降低(P<0.05);且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

      2.4 毒性作用比較 兩組毒性作用主要是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。經(jīng)統(tǒng)計(jì),觀察組白細(xì)胞減少和乏力發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

      3 討論

      基質(zhì)金屬蛋白酶是一個(gè)大家族,根據(jù)作用底物以及片斷的同源性,可分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解素、基質(zhì)溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP共6大類。其中,MMP-2和MMP-9屬于膠原酶[11-13],可以水解多種類型的膠原、層黏聯(lián)蛋白和彈力蛋白,通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞周圍的基底膜和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的移行、侵襲、轉(zhuǎn)移和腫瘤血管的生成。MMP-7屬于基質(zhì)溶解素,在MMPs中分子量最小,基質(zhì)底物較為廣泛,不但對(duì)多種細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)揮著降解的作用,并且對(duì)其他潛在形式的MMPs起著激活效應(yīng),其含量高低與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[14]。有研究[13]認(rèn)為,MMP-9是NSCLC診斷的腫瘤標(biāo)志物,結(jié)合MMP-7可提高確診率。

      表2 兩組血清MMP-2、MMP-7、MMP-9含量比較

      表3 兩組不良反應(yīng)比較

      順鉑是一種細(xì)胞毒藥物,溶解后可直接通過(guò)帶電細(xì)胞膜,與DNA形成交叉連接而損傷DNA,也可抑制RNA和蛋白質(zhì)合成;培美曲塞是一種核苷酸合酶/二氫葉酸還原酶雙重抑制劑,可多途徑抑制嘧啶和嘌呤合成,以發(fā)揮抗腫瘤作用。兩者聯(lián)用可協(xié)同起效,發(fā)揮更強(qiáng)大的抗腫瘤作用[15-17],因此,本研究以PC方案為基礎(chǔ)治療。

      通關(guān)藤中含有甾體苷、醇類、多糖、生物堿、有機(jī)酸、樹(shù)脂及色素等多種成分,其中特有成分新C21-甾體苷能誘使微管卵蛋白集合,損傷微管功能,從而使癌細(xì)胞喪失有絲分裂的能源。此外,還有具有抑制腫瘤細(xì)胞分化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等功能[18-20]。但通關(guān)藤或消癌平制劑是否存在對(duì)MMP的影響未見(jiàn)研究。

      本文結(jié)果表明,治療后,觀察組臨床控制率為69.4%,明顯高于對(duì)照組的42.5%(P<0.05)。與對(duì)照組相比,觀察組KPS評(píng)分顯著升高,觀察組白細(xì)胞減少和乏力發(fā)生率分別為30.6%和22.2%,均顯著低于對(duì)照組的62.5%和57.5%(P<0.05)。與已有報(bào)道[21-22]類似。本研究ELISA法同時(shí)測(cè)得觀察組血清MMP-2、MMP-7、MMP-9含量顯著降低,推測(cè)觀察組通過(guò)下調(diào)MMP含量,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲,提高臨床療效;通過(guò)提高機(jī)體免疫功能,降低了毒性作用如白細(xì)胞減少、乏力的發(fā)生率。

      綜上所述,消癌平口服液聯(lián)合PC方案化療對(duì)NSCLC具有較高的臨床療效和較好的耐受性,其機(jī)制可能與下調(diào)MMP有關(guān)。對(duì)于患者的長(zhǎng)期隨訪觀察仍在進(jìn)行中。

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