合并微出血對(duì)腦小血管閉塞性卒中患者認(rèn)知功能的影響及其與P300的關(guān)系

黃慶松，馬愛(ài)玲，張瑞，萬(wàn)浩鵬，李化強(qiáng)

摘要：目的 ?探討合并微出血（CMBs）對(duì)腦小動(dòng)脈閉塞性卒中（SAO）患者認(rèn)知功能的影響及與事件相關(guān)電位（ERP）P300的相關(guān)性。方法 ?選取本院2017年12月～2019年4月腦病科SAO患者70例作為研究對(duì)象，應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。應(yīng)用1.5T超導(dǎo)磁共振對(duì)所有患者進(jìn)行常規(guī)序列及磁敏感（SWI）序列檢查，分析SAO患者認(rèn)知功能損傷與CMBs的關(guān)系。采用Keypoint誘發(fā)電位儀檢測(cè)P300電位，分析SAO患者CMBs與P300電位關(guān)系。結(jié)果 ?本研究最終納入70例SAO患者，其中MoCA總分異常者48例，MoCA總分正常者22 例。年齡、教育年限、高血壓病史、白質(zhì)疏松程度和CMBs的有無(wú)與SAO患者M(jìn)oCA評(píng)分異常有關(guān)（P<0.05）。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，CMBs的有無(wú)（OR=5.648，95%CI=1.105～28.869，P=0.038）仍然是MoCA評(píng)分異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。微出血（CMBs）組 MoCA總分降低，P300潛伏期顯著延長(zhǎng)、波幅明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。CMBs程度與P300潛伏期相關(guān)Pz（r=0.252，P<0.05）;Cz（r=0.296，P<0.05）。結(jié)論 ?CMBs與SAO患者認(rèn)知功能損傷相關(guān)，伴CMBs的SAO患者P300電位有明顯改變，P300可作為評(píng)估SAO合并CMBs患者的認(rèn)知功能障礙的客觀指標(biāo)之一。

關(guān)鍵詞：小血管閉塞性卒中;腦微出血;認(rèn)知功能;P300

中圖分類號(hào)：R743.3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.021

文章編號(hào)：1006-1959（2019）22-0066-04

Effect of Combined Microbleeds on Cognitive Function in Patients with

Cerebral Small Vessel Occlusive Stroke and Its Relationship with P300

HUANG Qing-song，MA Ai-ling，ZHANG Rui，WAN Hao-peng，LI Hua-qiang

（Department of Encephalopathy，Jiading District Traditional Chinese Medicine Hospital，Shanghai 201800，China）

Abstract：Objective ?To investigate the effects of combined microbleeds （CMBs） on cognitive function in patients with cerebral small artery occlusion stroke （SAO） and its correlation with event-related potential （ERP） P300. Methods ?70 patients with SAO in encephalopathy from December 2017 to April 2019 in our hospital were selected as subjects， and the cognitive function assessment was performed using the Montreal Cognitive Assessment Scale （MoCA）. Routine sequence and magnetic susceptibility （SWI） sequence examinations were performed in all patients with 1.5T superconducting magnetic resonance to analyze the relationship between cognitive impairment and CMBs in SAO patients. The P300 potential was detected by Keypoint evoked potential meter， and the relationship between CMBs and P300 potential in SAO patients was analyzed.Results ?The study included 70 patients with SAO， including 48 patients with abnormal MoCA scores and 22 patients with normal MoCA scores. Age， years of education， history of hypertension， degree of white matter loosening， and presence or absence of CMBs were associated with abnormal MoCA scores in SAO patients （P<0.05）. Logistic regression analysis found that the presence or absence of CMBs （OR=5.648， 95% CI=1.105～28.869， P=0.038） remained an independent risk factor for abnormal MoCA scores. In the micro-bleeding （CMBs） group， the total score of MoCA decreased， the latency of P300 was significantly prolonged， and the amplitude was significantly decreased，the difference was statistically significant （P<0.05）.The degree of CMBs is related to the latency of P300 Pz（r=0.252， P<0.05）; Cz （r=0.296， P<0.05）.Conclusion ?CMBs are associated with cognitive impairment in SAO patients， and P300 potential in SAO patients with CMBs is significantly altered. P300 can be used as an objective indicator for assessing cognitive dysfunction in patients with SAO and CMBs.

Key words：Small vessel occlusive stroke;Cerebral microbleeds;Cognitive function;P300

由腦白質(zhì)區(qū)域的穿支動(dòng)脈或者小動(dòng)脈閉塞引起的卒中被稱為小動(dòng)脈閉塞性卒中（small artery occlusion，SAO），約占缺血性腦血管疾病的30%～42.3%[1，2]。其影像表現(xiàn)主要包括腔隙性梗死、腦白質(zhì)病變、血管周?chē)g隙和微出血（cerebral microbleeds，CMBs）等。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)CMBs在各類腦卒中及健康老年人中均有較高的發(fā)生率[3]，是嚴(yán)重腦小血管病的標(biāo)志，與認(rèn)知功能密切相關(guān)[4]。在SAO卒中患者中，CMBs與認(rèn)知功能損害的關(guān)系尚不明確，因此，本研究通過(guò)對(duì)SAO患者進(jìn)行核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查判定是否合并CMBs，并對(duì)其進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定和事件相關(guān)電位P300檢查，旨在探討CMBs對(duì)SAO患者認(rèn)知功能和P300的影響，以期為臨床SAO伴有CMBs的患者認(rèn)知功能評(píng)估提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2017年12月～2019年4月嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腦病科住院急性SAO患者。診斷參照全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)（1995）[5]和TOAST分型診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)符合SAO，并經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)，病灶與神經(jīng)功能缺失一致;②對(duì)調(diào)查所用各種量表的內(nèi)容能夠熟練閱讀和理解，表達(dá)溝通無(wú)明顯障礙;③生化資料完整，自愿接受MRI及P300檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重心血管疾病、血液病、肝腎功能異常、哮喘、慢性阻塞性肺病或嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病者，或合并疾?。ㄈ缣悄虿　⒏哐獕海┛刂撇涣颊?②嚴(yán)重腦卒中病史引起的肢體功能障礙、嚴(yán)重失語(yǔ)、失認(rèn)無(wú)法溝通者;③既往有認(rèn)知功能障礙或者合并焦慮、抑郁等精神障礙者;④合并癲癇或者神經(jīng)精神疾病者;⑤過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)試驗(yàn)藥和對(duì)照藥已知成分過(guò)敏者。⑥妊娠或哺乳期婦女。本研究得到嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。對(duì)患者的一般情況進(jìn)行采集，包括性別、年齡、受教育年限、是否合并高血壓、糖尿病、冠心病基礎(chǔ)疾病。

1.2 MRI檢查 ?應(yīng)用德國(guó)西門(mén)子1.5T超導(dǎo)磁共振，對(duì)所有受檢者進(jìn)行T1加權(quán)（T1 weighted image，T1WI）、T2加權(quán)（T2 weighted image，T2WI）、T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)脈沖序列（T2 fluid attenuated inversion recovery，T2 Flair）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、彌散加權(quán)（diffusion weighted imaging，DWI）序列掃描。CMBs在磁共振SWI序列中表現(xiàn)為質(zhì)地均一、圓形、邊界清楚、直徑在2～5 mm的信號(hào)缺失區(qū)，并排除鈣化影及動(dòng)脈橫斷面流空影，見(jiàn)圖1。依據(jù)CMBs所在的部位[7]（即皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)、基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦）確定CMBs的位置，并計(jì)算各部位CMBs的數(shù)量，并按照數(shù)目分為無(wú)、輕度（l～5個(gè)）、中度（6～15個(gè)）和重度（>15個(gè)），同時(shí)對(duì)白質(zhì)疏松程度進(jìn)行判斷。

1.3 P300檢查 采用丹麥丹迪KEYPOINT全功能肌電圖/誘發(fā)電位儀進(jìn)行檢測(cè)。電極放置參照國(guó)際腦電協(xié)會(huì)推薦的10/20標(biāo)準(zhǔn)，其中顱頂中央中線點(diǎn)Cz為記錄電極，雙側(cè)耳垂處的A1或者A2點(diǎn)為參考電極，額極中線的FPz點(diǎn)為接地電極，電極和皮膚之間的阻抗<5 kΩ，靈敏度為10 μv，分析時(shí)間為800 ms。測(cè)試環(huán)境要求屏蔽、恒溫且安靜，測(cè)試者要求全程閉目放松，保持清醒和注意力高度集中。受試者佩戴耳機(jī)，采用靶刺激聽(tīng)覺(jué)oddball序列，隨機(jī)發(fā)放聽(tīng)覺(jué)靶刺激和非靶刺激兩種聲調(diào)刺激被試者雙耳，其中靶刺激音頻頻率為2000 Hz，非靶刺激音頻頻率為1000 Hz，靶刺激和非靶刺激音頻出現(xiàn)比例為1∶4，音強(qiáng)95分貝，將靶刺激疊加30～50次，要求被試者記下靶刺激的次數(shù)。測(cè)量Pz點(diǎn)及Cz點(diǎn)靶刺激引出的P300潛伏期及波幅。

1.4認(rèn)知功能評(píng)價(jià) ?由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的測(cè)評(píng)醫(yī)師使用中文版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment scale，MoCA）檢測(cè)患者的認(rèn)知功能。測(cè)試內(nèi)容包括7小部分，測(cè)試時(shí)間為10 min。測(cè)試過(guò)程中要求測(cè)試環(huán)境安靜，測(cè)試者保持清醒狀態(tài)。MoCA總分30分，<26分為異常，得分越低說(shuō)明認(rèn)知功能越差。為了校正文化程度帶來(lái)的偏倚，對(duì)于受教育年限少于12年的受試者，在測(cè)試結(jié)果上加1分。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?運(yùn)用SPSS 17.0軟件分析，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較用？字2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以（x±s）表示，比較用t檢驗(yàn)。多因素分析采用Binary Logistic回歸分析。MoCA評(píng)分與P300電位應(yīng)用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者一般資料 ?本研究共納入符合研究標(biāo)準(zhǔn)、資料完整的SAO患者70例，其中合并CMBs30例，無(wú)CMBs40例。CMBs數(shù)目1～43個(gè)不等，平均CMBs數(shù)目（8.53±2.32）個(gè)。皮質(zhì)及皮質(zhì)下出現(xiàn)CMBs的患者有20例（66.67%），基底節(jié)16例（53.33%），丘腦12例（40.00%），腦干為13例（43.33%），小腦為5例（16.67%）。

2.2 SAO的MoCA評(píng)分與有無(wú)CMB的相關(guān)性分析 ?SAO患者共70例，其中MoCA總分異常（<26分）者48例，MoCA總分正常者（≥26分）22例。兩者比較，MoCA總分異常者平均年齡大于總分正常者，平均受教育年限長(zhǎng)于總分正常者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;MoCA總分異常者較MoCA總分正常者，高血壓病發(fā)病率增高，腦白質(zhì)疏松程度較重，CMBs發(fā)生率高（P<0.05）。二者在性別、糖尿病病史及冠心病病史方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.3 Logistic回歸分析 ?以MoCA量表總分正?；虍惓橐蜃兞?，將年齡、性別、受教育年限、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、腦白質(zhì)疏松程度及有無(wú)CMBs引入Logistic回歸模型，顯示有無(wú)CMBs與MoCA評(píng)分異常相關(guān)（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 CMBs與無(wú)CMBs相關(guān)評(píng)分比較 ?CMBs SAO患者的MoCA總分以及波幅低于無(wú)CMBs者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;P300潛伏期長(zhǎng)于無(wú)CMBs者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 CMBs嚴(yán)重程度與P300電位的相關(guān)性分析 ?將CMBs的嚴(yán)重程度與P300電位進(jìn)一步作Spearson等級(jí)相關(guān)分析，顯示CMBs的嚴(yán)重程度與P300潛伏期相關(guān)Pz（r=0.252，P<0.05）;Cz（r=0.296，P<0.05）。

3討論

本研究發(fā)現(xiàn)在SAO患者中，認(rèn)知功能損害與CMBs密切相關(guān)，SAO合并CMBs相比無(wú)CMBs者M(jìn)oCA總分以及波幅明顯偏低，且CMBs的嚴(yán)重程度與P300潛伏期呈正相相關(guān)。小動(dòng)脈閉塞是缺血性腦血管病的常見(jiàn)原因，與認(rèn)知功能損傷密切相關(guān)，其影像表現(xiàn)主要有腔隙性梗死、腦白質(zhì)疏松和CMBs等。隨著MRI檢查尤其是SWI序列的發(fā)展，CMBs的檢測(cè)率逐漸增高[8]。研究發(fā)現(xiàn)[9]，CMBs的數(shù)量和部位可導(dǎo)致SAO患者認(rèn)知功能的損害。本研究中SAO合并CMBs患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率增加，多因素分析經(jīng)引入年齡、性別、高血壓病、糖尿病、白質(zhì)疏松等變量仍顯示CMBs的存在與認(rèn)知損傷相關(guān)。因此推測(cè)CMBs在SAO患者認(rèn)知功能損傷發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。組織病理學(xué)證實(shí)CMBs、腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變是小血管病的三個(gè)重要標(biāo)志[10]。CMBs腦內(nèi)小血管發(fā)生纖維玻璃樣變性，出現(xiàn)血管滲透現(xiàn)象。CMBs的嚴(yán)重程度在一定程度上反映了微血管病變的損傷情況[11]。杜宇平等[12]研究發(fā)現(xiàn)，CMBs好發(fā)于腦白質(zhì)病變所致的顯微結(jié)構(gòu)不完整的區(qū)域，例如基底節(jié)、腦葉、丘腦、皮層及皮層下等。尤其是腦葉的CMBs與患者的高級(jí)認(rèn)知功能障礙明顯相關(guān)，如執(zhí)行功能、計(jì)算力、注意力、腦卒中后情感障礙等。

MoCA表是加拿大Nasreddine等根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并參照簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查（MMSE）的認(rèn)知項(xiàng)目和評(píng)分而制定，包括了8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目。對(duì)于輕度認(rèn)知功能障礙的篩查更具敏感性[13]。事件相關(guān)電位P300是一種能反映大腦高級(jí)認(rèn)知功能的電生理檢測(cè)技術(shù)，能客觀識(shí)別早期認(rèn)知功能減退，包括語(yǔ)言、記憶、執(zhí)行功能域的損害[14]。P300與特定的認(rèn)知活動(dòng)相關(guān)，其敏感性和客觀性較神經(jīng)心理學(xué)更高，既可以識(shí)別早期癡呆，也能區(qū)分和抑郁相關(guān)的假性癡呆，是臨床評(píng)估認(rèn)知功能的一種有效工具[15]。研究發(fā)現(xiàn)[16]，MoCA及P300均隨認(rèn)知障礙程度而改變，可作為認(rèn)知障礙的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，MoCA和P300潛伏期對(duì)輕度血管性認(rèn)知功能障礙更敏感。

總之， CMBs與SAO患者認(rèn)知功能受損密切相關(guān)，伴CMBs的SAO認(rèn)知功能障礙患者P300電位潛伏期及波幅均有明顯改變。CMBs在今后的臨床預(yù)防和治療方面，更應(yīng)受到重視。

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收稿日期：2019-9-18;修回日期：2019-9-30

編輯/肖婷婷