包莉娜 李立新 黃宇婷

[摘要] 目的 觀察分別使用消炎痛、布洛芬口服及灌腸治療早產兒動脈導管未閉（PDA）的療效及安全性，探討治療早產兒PDA的有效方法。 方法 擇取我院2016年6月～2019年5月NICU收治的癥狀性PDA早產兒80例，依隨機數(shù)字表法分為布洛芬口服組、布洛芬灌腸組、消炎痛口服組、消炎痛灌腸組各20例。治療3 d后，觀察各組患兒動脈導管關閉情況。 結果 動脈導管閉合，布洛芬口服組15例（75.00%）、布洛芬灌腸組16例（80.00%），消炎痛口服組13例（65.00%），消炎痛灌腸組5例（25.00%），布洛芬口服組、布洛芬灌腸組、消炎痛口服組以及消炎痛灌腸組間比較動脈導管閉合率，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;四組患兒治療過程中監(jiān)測電解質、腎功、血小板、大便隱血試驗、血清膽紅素、凝血時間、血糖等生化指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;四組患兒用藥后無心率、血壓、微循環(huán)改變，無少尿、大便隱血、皮下出血等改變，未發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、NEC、腸穿孔等不良反應。 結論 在早產兒動脈導管未閉的治療過程中使用布洛芬口服或灌腸的治療方式，能夠有效關閉動脈導管，而布洛芬灌腸法可以減少藥物對胃黏膜的刺激，值得推廣應用。

[關鍵詞] 新生兒;布洛芬;消炎痛;動脈導管未閉

[中圖分類號] R722.6 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）31-0096-04

Efficacy and safety of indomethacin and ibuprofen oral and lavation in closing ductus arteriosus in premature infants

BAO Li'na ? LI Lixin ? HUANG Yuting

Department of Neonatology， Guangzhou Baiyun District Maternal and Child Health Hospital， Guangzhou ? 510400， China

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of indomethacin， ibuprofen oral and lavation in the treatment of PDA in preterm infants， and to explore an effective method for the treatment of PDA in premature infants. Methods 80 premature infants with symptomatic PDA who were admitted to the NICU from June 2016 to May 2019 were enrolled. The patients were divided into the ibuprofen oral group， the ibuprofen lavation group， the indomethacin oral group ?and the indomethacin lavation group， according to the random number table method. 20 cases of indomethacin enema group. After 3 days of treatment， the patent ductus closure was observed among the groups. Results There were 15 patients（75.00%） in the ibuprofen oral group， 16 patients（80.00%） in the ibuprofen lavation group， 13 patients（65.00%） in the indomethacin oral group， and 5 patients（25.00%） in the indomethacin lavation group in terms of patent ductus closure up. The rates of arterial catheter closure among the ibuprofen oral group， the ibuprofen lavation group， the indomethacin oral group， and the indomethacin lavation group were significantly different（P<0.05）. There were no significant differences in the electrolyte， renal function， platelet， fecal occult blood test， serum bilirubin， clotting time， blood glucose， etc monitored in four groups during treatment（P>0.05）. There were no changes in heart rate， blood pressure and microcirculation changes， oliguria， fecal occult blood， subcutaneous hemorrhage in the four groups of children after medication. And no adverse reactions such as feeding intolerance， NEC， and intestinal perforation were found. Conclusion The use of ibuprofen oral or lavation in the treatment of patent ductus arteriosus in premature infants can effectively close the patent ductus， and ibuprofen lavation can reduce the stimulation of gastric mucosa， which is worthy of popularization and application.

[Key words] Neonate; Ibuprofen; Indomethacin; Patent ductus arteriosus

動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是早產兒最常見的先天性心臟病，而在出生體重<1200 g早產兒群體中，PDA發(fā)病率甚至可達80%左右，可導致早產兒重要器官血液灌流量不足，若未能及時診斷或治療，可產生一系列不良后果，比如?？烧T發(fā)或促進充血性心衰、慢性肺疾病、顱內出血和壞死性小腸結腸炎（Necrotizing Enterocolitis，NEC）等疾病的發(fā)生發(fā)展，是影響早產兒存活和后遺癥發(fā)生率的主要原因之一[1-2]。而及時治療PDA可減少上述并發(fā)癥發(fā)生，目前國內對早產兒PDA藥物治療的相關資料較少，而且藥物治療早產PDA的給藥時間、方法、劑量也不統(tǒng)一，且口服、灌腸給藥治療的療效比較較少。本研究以2016年6月～2019年5月期間本院收治的PDA早產兒80例為觀察對象，通過消炎痛、布洛芬口服及灌腸等給藥方法，探討其療效及安全性，從而為優(yōu)化PDA治療方案提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

擇取我院2015年6月～2019年5月新生兒重癥監(jiān)護中心（Neonatal intensive care center，NICU）收治的癥狀性PDA早產兒80例，依隨機數(shù)字表法分為4個治療亞組，布洛芬口服組（20例）、布洛芬灌腸組（20例）、消炎痛口服組（20例）、消炎痛灌腸組（20例）。四組患兒的性別、平均胎齡、體重等基本資料比較，組間數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。四組基本資料見表1。納入標準：胎齡<35周，出生體重<2000 g，出現(xiàn)PDA癥狀，胸部X線提示肺充血、心臟增大，經彩色多普勒超聲心動圖證實為PDA[3]。具有血流動力學意義PDA的診斷標準[4]：PDA導管內徑>1.5 mm，伴有以下臨床表現(xiàn)之一：心臟雜音、心動過速、呼吸增快、脈壓增大、低血壓、水沖脈、心臟雜音。排除標準：先天畸形，腎功能不全，血小板<60×109/L，有出血傾向、NEC的患兒[5]。

1.2 治療方法

四組均給予限制液量、靜脈營養(yǎng)等常規(guī)治療。所有患兒均于生后第5天經過心臟彩超明確診斷為動脈導管未閉，且有相關癥狀。每劑藥物間隔時間為24 h，完成第3劑后24 h做心臟彩超，不閉合則視為無效[6]。用藥時需每日監(jiān)測尿量、血糖、電解質、腎功、血小板、大便隱血試驗、血清膽紅素等指標[7]。其中，心臟彩超檢查儀器GE VIVID-i、Philips IE elite彩超機，且配備兒童專用檢查探頭;并采用武漢明德生物全自動化學發(fā)光免疫分析儀（型號CF10）、英諾華HB-7501全自動血常規(guī)分析儀、濟南蘭潔生物技術LJ-2000大便常規(guī)分析儀、優(yōu)利特尿液分析儀（URIT-500B）參與指標檢驗分析。四組布洛芬、消炎痛治使用方案如下。

1.2.1 布洛芬口服組 ?劑量：首劑10mg/kg，第2、3天均為5 mg/kg。方法：將所需藥物用生理鹽水稀釋至2 mL，禁食的患兒予胃管注入胃內;已開奶的患兒用奶嘴喂飼，為避免藥物對胃黏膜損害可在喂奶同時喂藥。

1.2.2布洛芬灌腸組 ?藥物使用劑量同布洛芬口服組。方法：用2～3 mL溫生理鹽水稀釋藥物，選取較細肛管，插入肛門約5～7 cm，用注射器將藥物緩慢推入。導管拔出后，輕柔按揉肛門處，以利藥物吸收。

1.2.3 消炎痛口服組 ?0～7 d者，首劑0.2 mg/kg，第2、3劑0.1 mg/kg;大于7 d者，3次劑量均為0.2 mg/kg。每劑間隔24 h;禁食的患兒將消炎痛片予生理鹽水稀釋至2 mL后用胃管注入胃內;已開奶的患兒用奶嘴將稀釋藥物喂飼，為避免藥物對胃黏膜損害可在喂奶同時喂藥。

1.2.4 消炎痛灌腸組 ?消炎痛灌腸組：劑量同口服組。方法：用2～3 mL溫生理鹽水稀釋藥物，選取較細肛管，插入肛門約5～7 cm，用注射器將藥物緩慢推入。導管拔出后，輕柔按揉肛門處，以利藥物吸收。

1次/d，連續(xù)給藥3 d為1個療程;在治療期間需控制進出液體量。

1.3 觀察指標

①按照閉合、未閉合記錄四組患兒治療后的導管閉合情況，對比四組PDA閉合及未閉合數(shù)據(jù)差異。②記錄四組患兒治療后的生化指標，按照Na+、K+、肌酐、尿素氮、血糖、膽紅素及血小板進行統(tǒng)計，并比較平均值。③記錄四組患兒用藥治療期間出現(xiàn)的不良反應，按照心率、血壓及微循環(huán)改變、少尿、大便隱血、皮下出血、喂養(yǎng)不耐受、NEC及腸穿孔等進行統(tǒng)計，分析組間數(shù)據(jù)差異。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，多組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗;計量資料以（x±s）表示，多組間計量資料比較采用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組動脈導管關閉情況比較

布洛芬口服組閉合15例，未閉合5例;布洛芬灌腸組閉合16例，未閉合4例;消炎痛口服組閉合13例，未閉合7例;消炎痛灌腸組閉合5例，未閉合15例。關閉情況組間比較：布洛芬口服組、布洛芬灌腸組、消炎痛口服組以及消炎痛灌腸組動脈導管閉合率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2四組患兒治療后生化指標比較

治療后，布洛芬口服組、布洛芬灌腸組、消炎痛口服組以及消炎痛灌腸組生化指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.3 不良反應

四組患兒用藥后無心率、血壓、微循環(huán)改變，無少尿、大便隱血、皮下出血等改變，未發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、NEC、腸穿孔等不良反應。

3 討論

諸多文獻資料表明[8-10]，動脈導管大多在生后10～15 h內發(fā)生功能性關閉，約80%嬰兒于生后3個月，95%于生后1年完成解剖上的關閉，而影響動脈導管關閉的生理性因素主要包括肺部擴張、氧含量增加、體循環(huán)阻力提升、肺血管阻力下降及前列腺素水平降低等。因早產兒動脈導管壁發(fā)育不成熟，或管壁薄、管腔大等情況的出現(xiàn)，使得動脈導管無法重塑及及時關閉，是早產兒最常見的先天性心臟病。動脈導管持續(xù)開放，并產生病理生理改變，?？烧T發(fā)或促進充血性心衰、慢性肺疾病、顱內出血和壞死性小腸結腸炎（NEC）等的發(fā)生發(fā)展，故及時治療PDA可減少上述并發(fā)癥發(fā)生[11-12]。不僅如此，早產兒激肽酶原及緩激肽系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，且氧敏感度較低，對血管舒張因子敏感性提升，使早產兒動脈導管正常收縮受到影響，造成動脈導管不關閉。

此外，呼吸窘迫綜合征在早產兒群體中并不少見，多利用肺表面活性物質進行治療，但由于PDA的存在，其治療效果很容易受到影響，待其呼吸有所改善后，肺動脈壓力隨之降低，但此時能夠出現(xiàn)大量左向右分流，造成心力衰竭及呼吸困難情況進一步惡化，特別嚴重者，甚至無法脫離機械通氣。目前國內外相關的臨床研究均顯示，消炎痛和布洛芬口服治療早產兒動脈導管未閉有良好的效果，張可剛等[13]、丁斌[14]均有用消炎痛及布洛芬治療早產兒PDA報道，但采用兩者口服和灌腸治療并比較療效的報道較少。其中，消炎痛及布洛芬均為動脈導管保守治療中的初始藥物，二者均屬于COX抑制劑，可經由降低PG合成促使動脈導管關閉。本研究分為四個亞組治療進行觀察分析，布洛芬口服組、布洛芬灌腸組、消炎痛口服組以及消炎痛灌腸組間比較動脈導管閉合率，數(shù)據(jù)差異存在統(tǒng)計學意義（P<0.05），且以布洛芬灌腸組動脈導管閉合率最高，其次為布洛芬口服組;而治療后，四組生化指標數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;四組治療方案對生化指標的影響效果相當。

布洛芬與吲哚美辛均屬于前列腺素合成酶抑制劑，能有效抑制機體合成前列腺素，降低血中前列腺素水平，促進動脈導管彈力層平滑肌收縮，進而增加動脈導管閉合的可能性[15-16]?？诜淄醇安悸宸谊P閉動脈導管均有良好的效果，因本研究樣本量少，未發(fā)現(xiàn)有胃腸道、血液系統(tǒng)、腎功能、神經系統(tǒng)等不良反應，但它們的副作用有見報道，消炎痛可誘發(fā)腎功能障礙、電解質異常、消化道出血等不良反應，布洛芬口服亦有NEC和少尿、血尿素氮升高的報道[17-18]。藥物保留灌腸可以避免口服時所引起的胃腸道反應，安全性較好，給藥內直腸壓力緩慢增高，利于藥物保留及吸收，由于齒狀線以上黏膜和直腸黏膜下均有豐富的靜脈叢，加之新生兒腸壁薄，通透性強，注入藥物后可直接入血，不被肝臟破壞及胃酸作用，可迅速發(fā)揮作用[19-22]。本研究中經布洛芬灌腸治療后，動脈導管未閉患兒的動脈導管關閉率達80.00%，體現(xiàn)了良好的治療效果，且治療中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應，比如腎功能、電解質、膽紅素、血小板、血糖等生化指標均無異常。

綜上所述，布洛芬灌腸治療給藥方法簡單，價格低廉，治療早產兒動脈導管未閉安全、有效，且能避免腎功能障礙、電解質異常、NEC等的發(fā)生，加快早產兒發(fā)育過程，減少早產兒住院時間，減輕家屬經濟負擔，值得被廣大新生兒科醫(yī)生臨床推廣使用，但更多的經驗有待于進一步臨床觀察和總結。

[參考文獻]

[1] 劉東，關浩峰，王方方.口服布洛芬混懸劑治療早產兒PDA的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2017，11（23）：124-126.

[2] De Albuquerque Botura C，da Rocha BA，Balensiefer T，et al. Oral pharmacological treatment for patent ductus arteriosus in premature neonates with hemodynamic repercussions[J].Asian Pac J Trop Med，2017，10（11）：1080-1083.

[3] 鄭歐弟.口服布洛芬治療早產兒動脈導管未閉的療效及安全性分析[J].北方藥學，2018，15（3）：167-168.

[4] 黃志勇，莊曉鄭，羅偉權，等.口服布洛芬治療早產兒靜脈導管未閉效果研究[J].中國兒童保健雜志，2018，26（8）：885-889.

[5] 錢磊，黃軒.口服布洛芬對早產兒動脈導管未閉治療的效果觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（30）：51-53.

[6] 盧金淼，朱琳，李琴，等.R/S手性布洛芬的藥代動力學相關遺傳因素及其在新生兒的應用[J].兒科藥學雜志，2017，23（11）：46-50.

[7] 李向農，江明宏，劉雪梅，等.超聲心動圖評估口服布洛芬治療早產兒動脈導管未閉的療效[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2016，8（3）：361-363.

[8] 黃慧潔，尉遲今新，王志杰，等.動脈導管未閉早產兒血NT-proBNP水平變化及其與超聲血流動力學指標的相關性[J].山東醫(yī)藥，2017，57（4）：80-82.

[9] 丁斌.口服布洛芬對早產兒PDA的療效及消化道癥狀的觀察[J].中國婦幼健康研究，2017，28（2）：167-170.

[10] 田軍.口服布洛芬混懸劑和消炎痛治療新生兒動脈導管未閉的臨床對照研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2012，（34）：47.

[11] 吳東平，朱璐卡.布洛芬與對乙酰氨基酚治療早產兒癥狀性動脈導管未閉對患兒血漿和尿前列腺素E2水平的影響[J].實用藥物與臨床，2017，20（6）：657-660.

[12] 張磊，唐建平.布洛芬混懸液治療新生兒動脈導管未閉的臨床療效分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，（9）：2014-2015.

[13] 張可剛，李潔，孫波，等.布洛芬治療不同胎齡早產兒動脈導管未閉的效果分析[J].中國當代醫(yī)藥，2017，24（8）：84-86.

[14] 丁斌.布洛芬關閉動脈導管未閉期間不同奶量喂養(yǎng)的消化道癥狀比較[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2017，24（11）：22，44.

[15] 郭立艷.布洛芬混懸液聯(lián)合氫化可的松治療早產兒動脈導管未閉的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017，32（10）：1929-1933.

[16] 郭明，王亞楠，許家科，等.布洛芬治療早產兒動脈導管關閉有效性和安全性的Meta分析[J].中國循證醫(yī)學雜志，2016，16（4）：415-426.

[17] 張云朝，潘娜娜.撲熱息痛與布洛芬對早產動脈導管未閉患兒腦氧合和腦血流速度的影響比較[J].實用心腦肺血管病雜志，2019，27（7）：104-107.

[18] 趙進方.布洛芬對新生兒呼吸窘迫綜合征誘發(fā)動脈導管未閉患者的療效[J].西北藥學雜志，2018，33（4）：535-538.

[19] 陳俊，田鸞英，吳本清，等.對乙酰氨基酚治療早產兒癥狀性動脈導管未閉的多中心隨機對照研究[J].廣東醫(yī)學，2019，40（4）：535-538.

[20] 楊波，王軍，高翔羽，等.不同藥物治療早產兒癥狀性動脈導管未閉對前列腺素E2影響的隨機對照研究[J].中國新生兒科雜志，2016，31（1）：2-8.

[21] 張進軍.口服布洛芬混懸液治療早產兒動脈導管未閉的臨床療效[J].當代醫(yī)學，2019，（22）：156-158.

[22] 熊寒梅，李湘云，潘冬妮，等.口服布洛芬治療動脈導管未閉早產兒的療效及安全性評價[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2014，（14）：16-18.

（收稿日期：2019-07-05）