孫利 郭曉珺 王燕

[摘要] 目的 探討纖維蛋白單體（FM）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、D-二聚體在急性白血?。ˋL）患者病情進(jìn)展和療效觀察中的意義。 方法 應(yīng)用免疫比濁法測(cè)定2016年1月～2019年6月我院收住的122例急性白血病患者，將其分為急性髓系白血病（AML組）96例（其中M3 15例）和急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL組）26例，檢測(cè)兩組血漿FM、FDP、D-二聚體水平，同時(shí)檢測(cè)100例健康正常者（對(duì)照組）血漿D-二聚體、FDP、FM水平。對(duì)比分析FM、FDP、D-二聚體的臨床意義。 結(jié)果 與對(duì)照組相比，急性白血病患者的血漿D-二聚體、FDP、FM水平更高。ALL組低于AML組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 血漿D-二聚體、FDP、FM水平可以作為評(píng)價(jià)急性白血病療效及病情進(jìn)展的潛在參考指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 急性白血病;纖維蛋白單體;纖維蛋白降解產(chǎn)物;D-二聚體

[中圖分類號(hào)] R733.71 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）30-0123-03

Clinical significance of changes in plasma FM， FDP and D-dimer levels in acute leukemia

SUN Li1 ? GUO Xiaojun2 ? WANG Yan1 ? HU Furong1 ? HU Yiling1 ? HOU Shiwen1 ? PAN Dongli1 ? XU Yuehua1 ?CHEN Jing1

1.Department of Clinical Laboratory，Jiaxing First Hospital in Zhejiang Province， Jiaxing ? 314000，China;2.Department of Hematology，Jiaxing First Hospital in Zhejiang Province，Jiaxing ? 314000， China

[Abstract] Objective To investigate the significance of fibrin monomer（FM）， fibrin degradation products（FDP） and D-dimer in the progression of patients with acute leukemia（AL） and observation on efficacy. Methods The immunoturbidimetric assay was used to determine 122 cases of acute leukemia who were admitted to our hospital from January 2016 to June 2019. There were 96 cases of acute myeloid leukemia AML Group， including 15 cases of M3. There were 26 cases of acute lymphoblastic leukemia ALL Group. The plasma FM， FDP， and D-dimer levels were detected. Plasma D-dimer， FDP， and FM levels were measured in 100 healthy subjects（control group）. The clinical significance of FM， FDP and D-dimer was analyzed by comparison. Results Compared with healthy subjects， the levels of plasma D-dimer， FDP， and FM were higher in the patients with acute leukemia. The ALL group was lower than that in the AML group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Plasma D-dimer， FDP and FM levels can be used as potential reference indicators for evaluating the efficacy of acute leukemia and disease progression.

[Key words] Acute leukemia; Fibrin monomer; Fibrin degradation products; D-dimer

急性白血?。ˋcute leukemia，AL）中的急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia，ALL）是主要的兩種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。評(píng)價(jià)急性白血病的治療效果，主要采用骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查的方式。化療藥物對(duì)白細(xì)胞進(jìn)行破壞，釋放多種促凝物質(zhì)，血液中惡性腫瘤細(xì)胞浸潤和破壞[1]，各種纖溶物質(zhì)被釋放[2]。因此，急性白血病患者通常存在凝血系統(tǒng)異常、纖溶系統(tǒng)異常等問題[3]。D-二聚體是纖維蛋白單體（Fibrin monomer，F(xiàn)M）作為一種血栓形成的標(biāo)志物，是活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后，纖溶酶水解，然后出現(xiàn)的降解產(chǎn)物[4]。臨床中D-二聚體主要用于深靜脈血栓的陰性排除。纖維蛋白降解產(chǎn)物（Fibrin degradation product，F(xiàn)DP）是纖維蛋白或纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）被纖維溶解酶降解的產(chǎn)物，是綜合反映纖溶亢進(jìn)的指標(biāo)。D-二聚體是凝血功能增強(qiáng)的早期標(biāo)志物，反映了凝血酶的激活，是血栓前狀態(tài)的標(biāo)志物。D-二聚體上升，反映活化血栓機(jī)制，新的凝血酶出現(xiàn)，F(xiàn)DP、D-二聚體生成。為探討急性白血病中纖維蛋白單體、FDP、D-二聚體監(jiān)測(cè)的臨床意義，本次研究觀察急性白血病中的急性髓系白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病兩種的FM、FDP、D-二聚體，探討其對(duì)于急性白血病患者的疾病進(jìn)展、療效的臨床意義?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2019年6月我院收住的急性白血病患者。共有122例，作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過確診，符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》的診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5];②無其他腫瘤等嚴(yán)重疾病;③均為初診患者。其中男70例，女52例;年齡19～71歲，平均（57.50±15.76）歲;將觀察組分為AML組96例（其中M3 15例）和ALL組26例。選擇同時(shí)期100例無高凝、出血、凝血譜正常者作為健康正常對(duì)照（對(duì)照組），其中男56例，女44例;年齡20～70歲，平均（56.45±12.56）歲，近期沒有服藥史、無腫瘤疾病、無自身免疫性疾病、無慢性疾病、感染性疾病。兩組患者的一般資料，如性別、年齡等比較差異無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

AML組（其中M3 15例）、ALL組于入院時(shí)取血檢測(cè)，對(duì)照組體檢時(shí)采集空腹靜脈血，采用免疫比濁法檢測(cè)FM、FDP、D-二聚體指標(biāo)，抽取靜脈血，用枸櫞酸鈉溶液抗凝，混勻后離心10 min，3000 r/min，使用法國STAGO Compact全自動(dòng)血凝分析儀和試劑，進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入院時(shí)AML組、ALL組的FM、FDP和D-二聚體水平均高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ALL組FM、FDP、D-二聚體水平均明顯低于AML組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。見表1。

3 討論

初發(fā)急性白血病患者大部分存在凝血功能異常的問題，機(jī)體凝血功能的改變，與病情變化有密切的關(guān)系。周圍組織由于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲等作用，改變凝血機(jī)制，導(dǎo)致出血或者高凝的狀態(tài)。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞的表型和活性，也會(huì)受到凝血功能改變的影響。因此腫瘤細(xì)胞浸潤，甚至轉(zhuǎn)移向其他部位[6]。腫瘤細(xì)胞的纖溶亢進(jìn)程度，決定著浸潤能力[7]。血液系統(tǒng)惡性疾病患者的重要特征是纖溶系統(tǒng)異常[8]。出血是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的常見臨床癥狀。白血病患者往往存在出血、凝血活化或纖溶亢進(jìn)傾向，血漿D-二聚體、FDP、FM是凝血和纖溶系統(tǒng)的常用指標(biāo)。臨床中深靜脈血栓的陰性排除標(biāo)志物，使用D-二聚體[9]。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解后的產(chǎn)物，D-二聚體水平上升，提示纖溶系統(tǒng)、凝血機(jī)制被激活。也說明機(jī)體發(fā)生繼發(fā)纖溶，也就是血栓生成的后期。FM是凝血功能增強(qiáng)的早期分子標(biāo)志物，反映了凝血酶的活性，F(xiàn)M上升，提示凝血系統(tǒng)被激活[10]，反映纖溶亢進(jìn)。FIB或者纖維蛋白，被纖維溶解酶降解的產(chǎn)物是FDP。纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物主要反映纖維蛋白溶解功能。檢測(cè)D-二聚體、FM、FDP，可以很好地對(duì)目前機(jī)體的凝血狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。

本次研究結(jié)果顯示，入院時(shí)AML組、ALL組患者的血漿FM、FDP、D-二聚體水平高于正常對(duì)照組（P<0.05），ALL組與AML組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），。提示急性白血病患者在初診和治療者中無效或療效不佳患者中體內(nèi)存在顯著凝血活化、活性增強(qiáng)或繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的情況。總體AML組中血漿FM、FDP、D-二聚體水平高于ALL組（P<0.05）。AML和ALL化療1個(gè)療程后，我們?nèi)ML82例、ALL13例、M315例治療好轉(zhuǎn)、緩解的患者，前后測(cè)定，結(jié)果進(jìn)行比較，血漿FM、FDP、D-二聚體水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示大部分患者隨著病情緩解、好轉(zhuǎn)，F(xiàn)M、FDP、D-二聚體逐漸下降，或降至正常范圍。經(jīng)化療后體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)異常得到了糾正。但有15例未緩解者（組），治療效果差、或病情加重的未緩解患者中，治療后FM、FDP、D-二聚體未下降或反而升高。與ALL組、正常對(duì)照組比較有顯著差異（P<0.05）?，F(xiàn)凝血活化或繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的現(xiàn)象，患者中的FM、FDP、D-二聚體水平變化，一定程度上能反映出急性白血病患者病情變化的情況。近期研究表明當(dāng)白血病患者治療耐藥或復(fù)發(fā)時(shí)FDP、D-二聚體會(huì)升高，一定程度上反映治療無效、病情加重或死亡而升高，希望進(jìn)一步研究、探索更加有效的、可靠的數(shù)據(jù)，評(píng)估急性白血病的療效及預(yù)后。

急性白血病是一種惡性疾病，克隆性起源于很早期的祖細(xì)胞，或者多能干細(xì)胞突變，導(dǎo)致造血系統(tǒng)惡性腫瘤。由于環(huán)境污染等因素，白血病發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，我國急性白血病的發(fā)病率高達(dá) 0.03‰。急性白血病的主要特點(diǎn)是細(xì)胞分化成熟障礙、白血病細(xì)胞大量異常增生等，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。急性白血病起病驟急，或者緩慢，臨床表現(xiàn)有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，骨關(guān)節(jié)痛，出血、貧血、發(fā)熱等，浸潤全身其他臟器，也有其他表現(xiàn)。在整個(gè)病程中，患者有不同程度的出血，如牙齦出血、瘀斑、皮膚出血點(diǎn)等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)各種泌尿系出血、呼吸道出血、消化道出血等。視網(wǎng)膜出血會(huì)降低視力，甚至出現(xiàn)失明。如果顱內(nèi)出血，容易導(dǎo)致死亡。出血是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的常見臨床癥狀，白血病患者常有不同程度的出血傾向，血液系統(tǒng)惡性疾病的重要特征是纖溶系統(tǒng)異常，常用的凝血和纖溶系統(tǒng)指標(biāo)有FDP、D-D、FM等。由于白血病細(xì)胞浸潤血管壁，促凝物質(zhì)的大量釋放，血小板水平下降，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，容易出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)，威脅患者的生命。通常采用骨髓細(xì)胞的形態(tài)學(xué)檢查，評(píng)估判斷患者的治療效果及病情進(jìn)展。但骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查屬于有創(chuàng)檢查，影響依從性。

纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）提示機(jī)體的纖溶系統(tǒng)激活的狀態(tài)，是機(jī)體纖溶亢進(jìn)時(shí)，在纖溶酶的作用下，血液循環(huán)中纖維蛋白原或者纖維蛋白被分解所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。由于惡性腫瘤、高凝狀態(tài)導(dǎo)致繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，纖維蛋白降解產(chǎn)物含量明顯上升。原發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)，纖維蛋白降解產(chǎn)物也上升。纖維蛋白單體（FM）是凝血活化的早期標(biāo)志。纖維蛋白單體反映機(jī)體的一個(gè)高凝狀態(tài)，提示凝血酶的活性。纖維蛋白單體是凝血酶脫掉纖維蛋白原肽A與肽B。血栓發(fā)生的早期標(biāo)志物往往使用纖維蛋白單體。正常人血液中不存在纖維蛋白單體，或者僅有微量的纖維蛋白單體?；颊哐褐杏写罅康哪干?，纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白，活化凝血機(jī)制，纖溶酶由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放，激活纖溶系統(tǒng)，產(chǎn)生特異性的降解產(chǎn)物D-二聚體。人體最重要的抗凝系統(tǒng)之一是纖維蛋白溶解系統(tǒng)，纖溶酶抑制物、纖溶酶、纖溶酶原激活劑、纖溶酶原是其主要組成部分。在凝血過程中，凝血酶水解纖維蛋白原，纖維蛋白肽A和肽B從中釋放?？扇苄岳w維蛋白單體聚合物，由可溶性纖維蛋白單體形成，經(jīng)過鈣離子、凝血因子ⅩⅢa作用，形成纖維蛋白，血液凝固。D-二聚體是一種特異性纖維蛋白降解產(chǎn)物，在纖溶酶的作用下，交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生D-二聚體。D-二聚體作為一種特異性的指標(biāo)，反映了繼發(fā)性纖溶的存在?；颊唧w內(nèi)存在高凝狀態(tài)，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，D-二聚體上升。大量的纖維蛋白降解，也會(huì)增加D-二聚體。D-二聚體水平可以幫助鑒別診斷繼發(fā)性纖溶、原發(fā)性纖溶，對(duì)體內(nèi)有無血栓形成進(jìn)行判斷。

急性白血病患者存在纖溶功能、凝血功能異常的原因是多方面的，異常增殖的白血病細(xì)胞，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，大量纖溶酶原激活物被釋放，導(dǎo)致繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。由于自身免疫機(jī)制的作用，釋放大量促凝物質(zhì)，使體內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)激活。大多數(shù)患者伴有不同程度的感染，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。彈性蛋白酶、炎性因子可由白血病細(xì)胞自身分泌，降低纖溶系統(tǒng)有效抑制物水平。在化療藥物的作用下，促凝物質(zhì)從機(jī)體中釋放，使凝血纖溶系統(tǒng)激活。大部分急性白血病患者存在凝血功能異常。凝血功能的改變，與患者病情變化有密切的關(guān)系。纖溶亢進(jìn)程度決定腫瘤細(xì)胞的浸潤能力。凝血功能的改變，會(huì)使腫瘤細(xì)胞在局部增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞的表型和活性受到影響。

綜上所述，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)急性白血病患者的纖維蛋白單體（FM）、血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）、D-二聚體（D-D），有利于病情的判斷及預(yù)后評(píng)估，具有重要的參考價(jià)值。因此，當(dāng)出現(xiàn)纖維蛋白單體（FM）、血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）、D-二聚體（D-D）的水平明顯上升，需要高度重視，及早發(fā)現(xiàn)和診斷，積極進(jìn)行治療。

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（收稿日期：2019-07-17）