伍 偉，唐 彪，宋家俊，鄭棟權(quán)，強 娣，陶運香，常小麗，劉雯蓓，慈 超，王 軍

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 皮膚性病科，安徽 蕪湖 241001)

藥疹(drug eruption)是一種常見的藥物不良反應(yīng)，約占10%～30%[1]。本研究通過對藥疹住院患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析探討藥疹患者的臨床特征、致敏藥物種類與藥疹類型的關(guān)聯(lián)及藥疹治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年10月～2018年12月于弋磯山醫(yī)院皮膚科住院的藥疹確診患者。

1.2 方法 收集整理藥疹住院患者的病歷資料，包括患者一般情況、潛伏期、藥疹類型、致敏藥物、黏膜受累情況、實驗室檢查、治療情況與轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計分析軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4 診斷及分型標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：發(fā)疹前有明確的用藥史、一定的潛伏期，并結(jié)合臨床癥狀、排除相關(guān)皮膚病，且停藥后病情緩解。分型標(biāo)準(zhǔn)[2]：非重癥藥疹包括多形紅斑型藥疹、發(fā)疹型藥疹、急性泛發(fā)型發(fā)疹性膿皰病(acutegeneralized exanthematous pustulosis，AGEP)、固定型藥疹、蕁麻疹型藥疹、紫癜型藥疹；重癥藥疹包括：重癥多形紅斑型(stevens-johnson syndrome，SJS)、中毒性大皰表皮松解型(toxic epidermal necrolysis，TEN)、剝脫性皮炎型(exfoliative dermatitis，ED)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DHS)。多形紅斑型藥疹特指紅斑丘-疹型多形紅斑型藥疹。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 344例藥疹住院患者中，男性176例，女性168例，年齡2～83歲，平均(40.87±20.38)歲，以60～83歲最常見，占23.5%。

2.2 既往藥物過敏史 既往有藥物過敏史者78例，致敏藥物僅1種、2種和超過2種者分別為53例、18例和7例。致敏藥物中抗生素類101例，磺胺類8例，解熱鎮(zhèn)痛類2例，抗癲癇類2例，抗痛風(fēng)藥2例，生物制劑1例，中草藥4例。

2.3 潛伏期 潛伏期是指從本次用藥至皮疹出現(xiàn)的時間。潛伏期≤7 d者203例，主要致敏藥物是抗生素類(112例)；7 d<潛伏期≤20 d的有67例，主要致敏藥物為抗痛風(fēng)藥及中草藥(分別為19例、13例)；潛伏期>20 d的有36例(其中14例為重癥藥疹)，主要致敏藥為抗痛風(fēng)藥(21例)；潛伏期不詳?shù)挠?8例。

2.4 藥疹類型 非重癥藥疹291例(84.5%)，以多形紅斑型(135例)最常見，發(fā)疹型80例、AGEP 50例、蕁麻疹型17例、紫癜型8例、固定型1例；重癥藥疹53例(15.5%)，以SJS最常見，26例，TEN 20例、ED 4例、DHS 3例。

2.5 致敏藥物 主要致敏藥物依次為抗生素、中草藥、抗痛風(fēng)藥、抗癲癇類、解熱鎮(zhèn)痛類及其他類別。本研究中，79.0%(272/344)患者有明確單一用藥史，致敏藥物可準(zhǔn)確判定，用藥種類≥2種或無法提供明確藥物者，其致敏藥物均視為不詳。可明確單一藥物者272例，抗生素占131例，中草藥占47例，抗痛風(fēng)藥占45例，解熱鎮(zhèn)痛藥占15例，磺胺類占4例，其他占12例。致敏藥物與藥疹類型之間關(guān)系分析，見表1。

表1 藥疹類型與致敏藥物關(guān)系

致敏藥物藥疹類型SJSTENEDDHSAGEPEMMFUP合計抗生素0520404034073131中草藥21001261313047抗痛風(fēng)藥16412117300145解熱鎮(zhèn)痛類010016601015抗癲癇類330108201018磺胺類02000110004其他100004402112不詳44107331703372合計26204350135801178344

2.6 臨床表現(xiàn)與實驗室檢查 原發(fā)病或合并其他疾病所致的異常改變除外，見表2?；颊咧杏叙つな芾鄣模琒JS與多形紅斑型各占30%、20%。有無黏膜受累，在肝功能異常、腎功能異常方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，在血常規(guī)異常、尿常規(guī)異常方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表2 藥疹類型與異常實驗室檢查情況

項目DHSEDSJSTENAGEPEMMFUP合計血常規(guī)異常23106437739193193尿常規(guī)異常01814131201141肝功能異常221597421010189腎功能異常11137218611151

注：多形紅斑型藥疹(EM)、發(fā)疹型藥疹(M)、固定型藥疹(F)、蕁麻疹型藥疹(U)、紫癜型藥疹(P)；黏膜受累：口腔、眼結(jié)膜、外陰黏膜至少有一處受累；血常規(guī)異常：白細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞百分比至少有一項異常；尿常規(guī)異常：潛血、尿蛋白至少有一項為陽性；肝功能異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶至少有一項升高；腎功能異常：血清肌酐、血尿素氮至少有一項升高。

表3 黏膜受累患者的實驗室檢查情況

項目黏膜不受累(例)受累(例)χ2P血常規(guī)正常87170.005>0.05異常20040尿常規(guī)正常250461.626>0.05異常3711肝功能正常2252237.207 <0.005異常6235腎功能正常2523329.940<0.005異常3524

2.7 治療與轉(zhuǎn)歸 藥疹一經(jīng)確診，立即停用一切可疑藥物并予抗組胺藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。大部分重癥患者使用微量靜脈泵24 h持續(xù)泵入糖皮質(zhì)激素(10～20 mg的地塞米松)，部分病重/危患者聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白治療(IVIG，每天10～25 g，連用3～5 d)。同時積極預(yù)防感染等對癥處理。非重癥患者住院時間(9.92±3.97)d，重癥患者(17.19±6.40)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-7.987，P<0.005)，重癥患者自動出院15例，余均治愈出院,無死亡病例。

3 討論

本研究中重癥藥疹的潛伏期(14.57±12.29) d，非重癥藥疹潛伏期(5.65±8.48)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-5.072，P<0.005)。重癥患者的潛伏期明顯長于非重癥患者，可能因為重癥藥疹的主要致敏藥物為別嘌醇，其潛伏期較長，中位時間20.11 d，這與其代謝過程有關(guān)，腎功能無異常者，其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇的半衰期較長(約23 h)[3]，腎功能異常會影響氧嘌呤醇的代謝，導(dǎo)致氧嘌呤醇蓄積。

致敏藥物中抗生素占38.1%，比例最高，這與報道[4]相一致，中草藥占13.6%，已超過既往報道[5]的頭孢菌素類抗生素、阿莫西林，這可能與中草藥的成分復(fù)雜及使用頻率高有關(guān)。其次為抗痛風(fēng)藥(13.1%)，以別嘌醇為代表，其所致藥疹中重癥占53.7%，SJS最多(68.1%，15/22)，其次為TEN(18.1%，4/22)、DHS(9.0%，2/22)和ED(4.5%，1/22)。

藥疹類型中，多形紅斑型最常見(39.2%)，其次為發(fā)疹型、AGEP、固定型及其他各型，這與劉小麗等[6]報道的發(fā)疹型占65.5%，其次是多形紅斑型不同，可能與數(shù)據(jù)收集及地區(qū)差異有關(guān)。多形紅斑型、發(fā)疹型首要致敏藥物為抗生素，中草藥為多形紅斑型次要致敏藥物，這可能與用藥習(xí)慣有關(guān)?？股匾彩茿GEP主要致敏藥物，以林可酰胺類為代表(64%)，其相關(guān)機制仍不清楚[7]。SJS、TEN及DHS的常見致敏藥物為別嘌醇、卡馬西平，與文獻(xiàn)[5]報道一致。據(jù)報道，別嘌呤醇與HLA-B * 58∶01，HLA-B * 15∶02和HLA-A * 31∶01與卡馬西平，HLA-B * 59∶01與甲磺唑胺，HLA-B * 13∶01與氨苯砜引起的藥疹有強相關(guān)性[8]。本研究中，別嘌醇所致的重癥藥疹最多，預(yù)測和降低其所致重癥藥疹的唯一方法是篩選和減少這些已知的危險因素，如HLA-B * 58∶01陽性的患者使用其他藥物替代治療、腎功能異常者根據(jù)腎臟的濾過率來調(diào)整別嘌醇的用量。目前國內(nèi)多家醫(yī)院已開展藥物相關(guān)基因檢測來預(yù)防嚴(yán)重的藥物過敏反應(yīng)。研究中，有黏膜受累較無黏膜受累患者出現(xiàn)肝、腎功能異常的比例大，其中重癥藥疹患者較多，這與相關(guān)報道相符合[9]。黏膜受累者往往提示病情加重，累及肝腎等內(nèi)臟系統(tǒng)。

本研究中重癥藥疹采用微量靜脈泵24 h持續(xù)泵入糖皮質(zhì)激素，以維持體內(nèi)的激素水平，從而持續(xù)抑制藥物引起的變態(tài)反應(yīng)；部分患者聯(lián)合IVIG治療，明顯縮短了病程，符合文獻(xiàn)報道[10]。醫(yī)生必須權(quán)衡每項決策的利弊，減少復(fù)合用藥。告知藥疹患者終身禁用致敏藥物及與其相似結(jié)構(gòu)的藥物，同時向群眾宣傳、教育，以提高其健康意識，預(yù)防嚴(yán)重的藥物過敏反應(yīng)。