趙宇星，朱惠娟，童安莉，夏 鵬，王林杰

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 1內(nèi)分泌科 國家衛(wèi)生健康委員會內(nèi)分泌重點實驗室 2腎內(nèi)科，北京 100730

布魯氏菌病是一種由革蘭陰性桿菌—布魯氏菌感染引起的自然疫源性疾病，主要分布在牧區(qū)、半農(nóng)半牧區(qū)，亦可見于城市[1]。我國傳染源主要是羊、牛、豬，人類通過為病畜接生、剝牛羊皮、擠乳、屠宰病畜等方式感染，食入染菌的奶及奶制品、未煮沸的病畜肉類亦可感染。布魯氏菌進入體內(nèi)增殖到一定數(shù)量后可以引起菌血癥，并易在肝、脾、骨髓、淋巴結(jié)等單核-吞噬細胞系統(tǒng)中形成新的感染灶，長期的慢性感染還可引起遲發(fā)變態(tài)反應，形成肉芽腫病變。人類布氏桿菌病根據(jù)臨床特點可分為急性、亞急性、慢性、局限性和復發(fā)感染。急性期主要表現(xiàn)為發(fā)熱，熱型以弛張熱最多見，伴有多汗、乏力、關(guān)節(jié)炎、睪丸炎等。慢性感染可表現(xiàn)為長期低熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛，累及內(nèi)臟器官可出現(xiàn)腦膜炎、脊髓炎、子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、間質(zhì)性肺炎、肝脾膿腫、心內(nèi)膜炎、心肌炎等[2]。低鈉血癥指血清鈉小于135 mmol/L，是住院患者最常見的電解質(zhì)紊亂，發(fā)生率可達30%，臨床表現(xiàn)可以很輕微，也可以很嚴重，甚至危及生命[3]。根據(jù)低鈉血癥時容量的多少可分為低容量低鈉血癥、高容量低鈉血癥、等容量低鈉血癥。抗利尿不適當分泌綜合征(syndrome of inappropriate antidiuresis，SIAD)是最常見的等容量性低鈉血癥，由于抗利尿激素不適當分泌導致體內(nèi)水分潴留、稀釋性低鈉血癥、尿鈉與尿滲透壓升高。引起SIAD發(fā)生的原因包括腫瘤、肺部疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、藥物及其他原因[3- 4]。布魯氏菌病患者出現(xiàn)低鈉血癥既往并未引起臨床醫(yī)生重視，相關(guān)的臨床研究非常少，僅有土耳其的兩個醫(yī)療中心分別觀察了成人及兒童布魯氏菌病患者合并SIAD的病例，發(fā)生率分別為54.0%和21.9%[5- 6]。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院近6年收治的布魯氏菌病合并低鈉血癥患者中診斷為抗利尿不適當分泌患者的臨床特點。

對象和方法

對象2011年9月至2017年12月在北京協(xié)和醫(yī)院因確診或臨床診斷為布魯氏菌病住院治療的患者共111例。診斷依據(jù)為2012年國家衛(wèi)生健康委員會頒布的布魯氏菌病診療指南：有明確流行病學史(發(fā)病前與家畜或畜產(chǎn)品、布魯氏菌培養(yǎng)物等有密切接觸史或生活在布氏桿菌病流行區(qū)的居民)及相關(guān)臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、乏力、多汗、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛，或伴有肝、脾、淋巴結(jié)和睪丸腫大等)的患者為疑似病例；平板凝集試驗陽性為臨床診斷病例；疑似或臨床診斷病例出現(xiàn)試管凝集試驗、補體結(jié)合試驗、布氏桿菌病抗人免疫球蛋白試驗中至少1項陽性和/或分離到布魯氏菌者為確診病例。納入病例均為臨床診斷病例或確診病例。

血鈉小于135 mmol/L患者診斷低鈉血癥，低鈉血癥患者中符合下述診斷標準者診斷為抗利尿不適當分泌綜合征[3]。主要標準：血漿滲透壓小于275 mOsm/L；尿滲透壓大于100 mOsm/L；尿鈉濃度大于30 mmol/L(正常攝入鹽和水)，除外腎上腺、甲狀腺、垂體、腎功能不全，未使用利尿劑。次要標準：血尿酸小于237.9 μmol/L；血尿素小于3.6 mmol/L，0.9%生理鹽水輸液后不能糾正低鈉血癥。次尿鈉排泄率大于0.5%，次尿素排泄率大于55%，次尿酸排泄率大于12%，通過限水后血鈉可以糾正。

方法回顧性分析患者住院期間的住院病歷，收集患者性別、年齡、臨床癥狀、體征、治療情況。收集患者患病期間血培養(yǎng)、布氏桿菌凝集試驗、平板凝集試驗、血電解質(zhì)、血滲透壓、尿滲透壓、尿比重、24 h尿鈉、血尿酸、血常規(guī)、血沉、超敏C反應蛋白、血促腎上腺皮質(zhì)激素、血皮質(zhì)醇、甲狀腺功能等結(jié)果。胸部CT、超聲心動圖等影像學結(jié)果。

結(jié) 果

布魯氏菌病一般情況納入的布魯氏菌病患者包括男性75例、女性36例。中位發(fā)病年齡55(39，62)歲，中位病程3(1，5)個月。病原學培養(yǎng)陽性者34例，其中血培養(yǎng)陽性31例，眼玻璃體液培養(yǎng)陽性1例，腦脊液培養(yǎng)陽性1例，椎體組織培養(yǎng)陽性1例。31例(27.9%)患者存在嚴重并發(fā)癥，包括13例脊柱炎、7例感染性心內(nèi)膜炎、4例腦膜炎、2例感染性休克、2例骨髓炎、1例感染性主動脈瘤、1例眼內(nèi)炎及1例腰大肌膿腫。14例患者住院期間存在低鈉血癥(12.6%)，其中3例篩查了早晨8點血促腎上腺皮質(zhì)激素及血皮質(zhì)醇，以及甲狀腺功能、血滲透壓、尿滲透壓、次尿鈉后診斷抗利尿不適當分泌綜合征；1例患者評估垂體前葉功能后診斷全垂體前葉功能減退。10例患者未明確低鈉血癥病因，但結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，診斷不除外SIAD可能。

布魯氏菌病引起抗利尿不適當分泌綜合征臨床特點3例抗利尿不適當分泌綜合征患者實驗室檢查結(jié)果見表1，臨床特點如下。

病例1，患者女，67歲，既往有接觸生羊肉史。因間斷發(fā)熱4年入院，多種抗生素治療效果欠佳，出現(xiàn)感染性休克，完善全身影像學檢查、正電子發(fā)射計算機斷層顯像、腰椎穿刺、血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)均無陽性提示，兩次行布氏桿菌凝集試驗為陽性，經(jīng)驗性給予利福平及米諾環(huán)素治療后體溫逐漸正常。患者病程中反復出現(xiàn)低鈉血癥(血鈉 115～130 mmol/L)，完善血促腎上腺皮質(zhì)激素、血皮質(zhì)醇正常范圍，甲狀腺功能符合病態(tài)甲狀腺綜合征，血滲透壓270 mOsm/kgH2O，尿滲透壓509 mOsm/kgH2O，尿鈉158.4 mmol/L，血尿酸144 μmol/L，診斷抗利尿不適當分泌，予限水補鈉治療后，血鈉可逐步恢復正常，但如放寬飲水量或增加補液量，患者血鈉會再次下降。布魯氏菌病方面加用利福平及米諾環(huán)素后，體溫逐漸正常，血鈉在正常入量下亦可維持在135～145 mmol/L。

病例2，患者女，65歲，牧民，因發(fā)熱、肌痛3個月就診，伴乏力、惡心、雙手近端指間關(guān)節(jié)腫痛，多種抗生素治療效果不佳。存在嚴重的低白蛋白血癥及中度貧血(血白蛋白 21 g/L，血紅蛋白79 g/L)，曾出現(xiàn)兩次暈厥。反復多次行血培養(yǎng)無陽性結(jié)果，骨髓培養(yǎng)無陽性提示。篩查腫瘤標志物、自身免疫抗體譜、肺炎支原體、衣原體抗體、結(jié)核抗體、副傷寒桿菌抗體均為陰性。行布氏桿菌凝集試驗為陽性，診斷布魯氏菌病?；颊叱掷m(xù)低鈉血癥121～131 mmol/L，完善血滲透壓274 mOsm/kgH2O，尿滲透壓731 mOsm/kgH2O，24 h尿鈉309 mmol/L，血尿酸104 μmol/L。評估血皮質(zhì)醇、甲狀腺功能均正常范圍。予限水補鈉治療后，患者血鈉可逐漸升至132～133 mmol/L。布魯氏菌感染方面加用鏈霉素、米諾環(huán)素治療，體溫高峰可降至37.5℃，但出現(xiàn)聽力下降，停用鏈霉素改為阿米卡星治療。

表1 布魯氏菌病引起抗利尿不適當分泌綜合征患者實驗室檢查結(jié)果Table 1 Findings of laboratory tests for brucellosis patients with syndrome of inappropriate antidiuresis

1 mmHg=0.133 kPa；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；FT4：游離甲狀腺素；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；-：未測

ACTH：adrenocorticotropic hormone；FT4：free thyroxine；FT3：free triiodothyronine；-：not tested

病例3，患者男，62歲，長期從事牲畜養(yǎng)殖及買賣工作，參與牲畜宰殺工作。半年前出現(xiàn)進行性乏力、食欲下降、消瘦，監(jiān)測血鈉122.9～133.0 mmol/L。入院后進一步完善尿比重1.010，血滲透壓273 mOsm/kgH2O，尿滲透壓402 mOsm/kgH2O，血尿酸151 μmol/L，血皮質(zhì)醇水平未見皮質(zhì)功能不全，甲狀腺功能正常范圍。診斷抗利尿不適當分泌?；颊咦≡浩陂g出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動在37.5～38.0℃，完善腫瘤標志物、血免疫固定電泳、降鈣素原、G試驗、肺炎支原體、衣原體抗體、嗜肺軍團菌抗體均無陽性發(fā)現(xiàn)，行正電子發(fā)射計算機斷層顯像未見腫瘤性疾病證據(jù)。行血培養(yǎng)3次均回報布魯氏菌，完善超聲心動圖提示三尖瓣贅生物，診斷布氏桿菌心內(nèi)膜炎，加用利福平+米諾環(huán)素+復方磺胺甲噁咗阿米卡星治療，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱。予心外科行三尖瓣贅生物清除、三尖瓣成形術(shù)、室間隔缺損修補術(shù)，術(shù)后贅生物行病原學檢查提示為布魯氏菌，低鈉血癥方面，予限水補鈉治療，血鈉可逐步升至138～140 mmol/L。

布魯氏菌病合并垂體前葉功能減退引起低鈉血癥患者男，62歲，因發(fā)熱、嘔吐半月，精神異常5日就診。起病初即發(fā)現(xiàn)低鈉血癥，血鈉112 mmol/L，監(jiān)測血壓80～90/50～60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率45～50次/min，血培養(yǎng)提示布魯氏菌感染，腰穿提示存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。完善垂體前葉功能：血清總皮質(zhì)醇(早晨8點)2.92～2.04 μg/dl，血促腎上腺皮質(zhì)激素(早晨8點)24.8～13.8 pg/ml，游離甲狀腺素 0.272 ng/dl，游離三碘甲狀腺原氨酸 0.58 pg/ml，促甲狀腺素 5.289 μIU/ml。胰島素樣生長因子1<25.0 ng/ml；生長激素小于0.05 ng/ml，睪酮<0.1 ng/ml，促黃體生成素0.50 IU/L，卵泡刺激素1.55 IU/L。頭顱增強核磁共振提示垂體異常信號，出血可能。診斷垂體前葉功能不全，予糖皮質(zhì)激素及左甲狀腺素片替代治療后，血鈉及血壓均可升至正常范圍。予頭孢曲松、左氧氟沙星、多西環(huán)素抗感染治療，患者神志正常，體溫逐漸正常。

布魯氏菌病引起其他低鈉血癥患者臨床特點10例布魯氏菌病合并低鈉血癥患者因未評估腎上腺皮質(zhì)功能、甲狀腺功能、血滲透壓及尿鈉水平，未明確低鈉血癥病因，但臨床均無長期限鹽飲食，無低容量血癥表現(xiàn)，無低血糖、畏寒、黏液性水腫等腎上腺皮質(zhì)功能減退及甲狀腺功能減退表現(xiàn)，診斷不除外SIAD可能。予補鈉及積極控制感染后，部分患者予限水后，血鈉可較前升高。男性8例、女性2例，中位發(fā)病年齡56(54，59)歲，9例患者血培養(yǎng)提示為布魯氏菌，1例患者凝集試驗陽性，血培養(yǎng)陰性；血鈉中位數(shù)131(124.7，132.25)mmol/L，尿比重1.018±0.007，血尿酸(190.700±82.150)μmol/L，血尿素(4.177±1.479)mmol/L，白蛋白(33.40±3.31)g/L，血沉 27.50(17.25，53.25)mm/h，超敏C反應蛋白 26.89(6.78，63.84)mg/L。10例患者中8例存在嚴重并發(fā)癥，2例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，1例有腰大肌膿腫，1例有感染性主動脈瘤、1例出現(xiàn)血小板下降、3例有肝功能損傷。

討 論

本研究回顧性分析了111例布魯氏菌病患者，其中低鈉血癥患者共14例(發(fā)生率12.6%)，1例為全垂體前葉功能減退，3例明確診斷SIAD，10例低鈉血癥原因未明確，但均為等容量性低鈉血癥，臨床無腎上腺皮質(zhì)功能不全及甲狀腺功能減退表現(xiàn)，且尿比重不低，血尿酸水平下降，不除外SIAD可能。與土耳其兩個布魯氏菌感染引起SIAD臨床研究[5- 6]相比，本研究SIAD的發(fā)生率相對較低，考慮原因可能是部分患者在住院前已經(jīng)在當?shù)蒯t(yī)院進行了較長時間的抗感染及補鈉等對癥支持治療，在我院就診時血鈉已經(jīng)正常。10例低鈉血癥原因不明的患者因為低鈉血癥程度較輕，并未對低鈉血癥的病因進行系統(tǒng)性篩查。土耳其Dulger 等[5]回顧分析35例布魯氏菌病患者，其中19例診斷SIAD，且出現(xiàn)低白蛋白血癥及高球蛋白血癥的患者更易出現(xiàn)SIAD。本研究3例SIAD患者中有2例存在低白蛋白血癥及白蛋白/球蛋白比例下降，10例SIAD不除外的低鈉血癥患者白蛋白平均水平低于正常范圍，與既往研究結(jié)果相符合。本研究還顯示3例SIAD患者無論是在布魯氏菌病的急性起病還是慢性病程中，血沉、C反應蛋白水平均明顯升高，10例SIAD不除外的低鈉血癥患者血沉及C反應蛋白也均大于正常范圍，提示SIAD的發(fā)生不除外與布魯氏菌病的明顯炎癥狀態(tài)相關(guān)。此外，本研究SIAD患者在病程中均出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，1例出現(xiàn)感染性休克，1例出現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎，1例存在中度貧血、嚴重低白蛋白血癥，10例疑診SIAD的患者中有8例出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。既往回顧性研究未曾討論過布魯氏菌感染出現(xiàn)SIAD患者在病程中是否出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，曾有1例報道27歲女性明確診斷布魯氏菌病合并SIAD，病程中出現(xiàn)低血壓(感染性休克不除外)、膽汁淤積性肝炎、心包積液[7]。本研究提示，對于病情嚴重的布魯氏菌病，有并發(fā)癥的患者可能更容易出現(xiàn)SIAD。

抗利尿激素通過促進腎臟遠曲小管及集合管重吸收水增加從而維持正常容量。而如果在正常血容量或高容量狀態(tài)下，抗利尿激素分泌即為不適當分泌，主要原因一是通過抗利尿激素分泌過多所致(可見于腫瘤異源性分泌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及藥物引起)，二是通過滲透壓感受器、牽張感受器和容量感受器調(diào)節(jié)引起，主要見于肺部疾病。本研究3例明確診斷SIAD患者均除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肺部感染，可能通過其他機制引起抗利尿激素不適當分泌。感染性疾病引起SIAD的機制目前尚未明確[8- 9]，目前認為可能與缺氧和血管容量的耗竭相關(guān)[10]。此外，非腫瘤性的炎癥狀態(tài)可能也會引起抗利尿激素的異位分泌，有研究顯示在感染性疾病引起SIAD患者中促炎細胞因子白介素- 6升高，可能有提示意義[11- 12]。結(jié)合本研究中病例的臨床特點可以發(fā)現(xiàn)，3例患者血沉及C反應蛋白水平均明顯升高，提示機體處在嚴重的炎癥狀態(tài)，可能也是引起SIAD的主要原因。

SIAD是低鈉血癥的常見原因，但其背后的原因復雜。Hsu等[13]回顧分析了439例新發(fā)SIAD患者，其中150例(34.2%)由肺部疾病引起(包括肺炎、結(jié)核、呼吸衰竭、肺膿腫等)，37例(8.4%)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起(包括腦梗死、腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、多發(fā)性硬化等)，32例(7.3%)由惡性腫瘤引起，其中肺癌18例，10%由藥物引起，39.2%病因不明。統(tǒng)計臨床資料，男性占68.1%，女性占31.9%，平均年齡(75.0±11.4)歲，有29.4%患者出現(xiàn)發(fā)熱，21.6%患者出現(xiàn)消化道癥狀，16.9%患者出現(xiàn)定位的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，28%有呼吸系統(tǒng)癥狀。實驗室檢查提示血鈉(124.3±4.8)mmol/L，血尿酸(3.5±1.6)mg/dl，尿鈉(79.9±32.2)mmol/L。本研究引起SIAD的布魯氏菌感染患者發(fā)病年齡較Hsu等[13]研究中其他疾病患者的發(fā)病年齡偏小，而在低鈉血癥的臨床特點及實驗室檢查方面則較為相似。由此可見，在臨床上對于以SIAD起病的患者，很難通過低鈉血癥的嚴重程度或相關(guān)癥狀去尋找原發(fā)疾病，仍然需要通過具有原發(fā)病特征性的癥狀或輔助檢查結(jié)果協(xié)助診斷。

目前臨床上主要采用限制入量以及補充鈉鹽治療SIAD，多數(shù)患者血鈉可逐漸緩慢上升。但對于中重度低鈉血癥患者或者限水困難的患者，血管加壓素V2受體拮抗劑則可作為選擇[4]。本研究3例患者主要予限水補鈉治療為主，在積極控制感染后，低鈉血癥均有一定程度緩解，也提示在感染控制后，抗利尿激素分泌減少，腎排水增多，低鈉血癥會自行好轉(zhuǎn)。

既往國內(nèi)布魯氏菌感染合并SIAD的病例報道或臨床研究較少，通過本回顧性研究發(fā)現(xiàn)布魯氏菌病患者合并低鈉血癥并不少見，而其中部分患者由于抗利尿激素不適當分泌引起，盡管只有3例患者明確診斷SIAD，但有10例患者結(jié)合其臨床特點及輔助檢查結(jié)果，亦不能除外SIAD可能。由于布魯氏菌病患者臨床常有納差、乏力、惡心、嘔吐等癥狀，會掩蓋低鈉血癥的臨床表現(xiàn)，而嚴重的低鈉血癥會影響患者的預后，可能引起腦水腫、腦白質(zhì)脫髓鞘改變，繼而出現(xiàn)神志異常甚至昏迷[14]。因此，對于布魯氏菌病患者電解質(zhì)的監(jiān)測、低鈉血癥的及時評估與治療非常重要。