侯曉婷 曾常茜*

（大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連116622）

自身免疫病是機體對自身抗原發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致自身組織損傷的疾病。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)NLRP3 炎性小體作為固有免疫的重要組分參與機體免疫反應(yīng)，NLRP3 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1 型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、炎癥性腸病等多種自身免疫病的發(fā)病和進展有關(guān)[1-5]。本文對NLRP3 與自身免疫病的研究加以綜述，為自身免疫病的更多研究提供實驗依據(jù)。

1 NLRP3 概述

NLRP3 炎癥小體是主要由NLRP3 蛋白、凋亡相關(guān)點樣蛋白（apoptosis associated speck like protein containing a CARD，ASC） 和半胱氨酸蛋白酶效應(yīng)器caspase-1 組成的復(fù)合體，NLRP3 炎癥小體形成激活caspase-1，活化的caspase-1 進一步誘導(dǎo)促炎性細胞因子IL-1β 和IL-18 的成熟和釋放，引起一系列的炎癥反應(yīng)，并促進細胞炎性壞死。炎癥小體是一種細胞溶質(zhì)多蛋白復(fù)合物，在多種細胞損傷的反應(yīng)下形成，以促進caspase-1 的鄰近誘導(dǎo)的自動處理[6]。許多發(fā)現(xiàn)表明NLRP3 和新陳代謝之間有著密切的相互作用。NLRP3 炎性小體參與多種疾病的發(fā)病和發(fā)展，包括炎癥性腸病、系統(tǒng)性硬化以及其他自體免疫疾病。

2 NLRP3 與自身免疫病

2.1 NLRP3 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）特征是自身抗體和細胞因子的過度分泌，導(dǎo)致多器官功能障礙[1]。陳斯玲等[7]檢測發(fā)現(xiàn)SLE 患者NLRP3 炎癥小體、IL-1β 和IL-18 的水平均升高。Ma Z Z 等[8]研究NEK7-NLRP3 炎癥信號通路在SLE 患者PBMCs 中的表達，檢測出NEK7-NLRP3 復(fù)合物的表達可能有保護SLE 發(fā)病的作用，并抑制疾病的發(fā)展強度。范萍等[9]分組對照觀察得出狼瘡鼠與健康鼠對比，IL-1β 蛋白表達升高，NLRP3 表達亦升高。Li X J 等[10]說明一些免疫復(fù)合物，包括雙鏈DNA/抗雙鏈DNA 免疫復(fù)合物和氧化低密度脂蛋白免疫復(fù)合物，已經(jīng)證明可以誘導(dǎo)NLRP3 炎癥體的激活，提示NLRP3 炎癥體可能在SLE 中被觸發(fā)。所以，NLRP3 炎癥體影響SLE 的發(fā)生和發(fā)展，可成為治療的新手段。

2.2 NLRP3 與1 型糖尿病

1 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 1，T1DM）是由胰島素合成缺陷引起的疾病，主要是由于自身免疫介導(dǎo)的對胰腺β 細胞的破壞所致。Qiu Z 等[2]建立糖尿病大鼠模型，發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠的NLRP3 炎癥激活。除此以外，邱珍等[11]研究發(fā)現(xiàn)1 型糖尿病大鼠心肌NLRP3 表達水平上升，caspase-1、ASC 和IL-1β 同樣表達上調(diào)，糖尿病大鼠心肌細胞焦亡可能與NLRP3 炎癥小體活化有關(guān)。Liu H 等[12]采集T1DM 患者血單個核細胞和粒細胞（granulocytes，GCs）。檢測發(fā)現(xiàn)T1DM患者外周血單個核細胞和GCs 中NLRP3、caspase-1 和IL-1β 表達明顯下調(diào)。由此可見，NLRP3 與1 型糖尿病的發(fā)病相關(guān)，NLRP3 信號通路的靶向性可能有助于糖尿病的治療。

2.3 NLRP3 與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）影響關(guān)節(jié)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，并影響身體其他部位。Fu Q 等[13]采用脂多糖誘導(dǎo)人RA 成纖維細胞樣滑膜細胞（fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LS）反應(yīng)，此外，還通過Western blot 評估NF-κB/NLRP3 途徑中涉及的因子，發(fā)現(xiàn)RA 小鼠NLRP3 的表達水平升高。在RA 進展過程中，F(xiàn)LS 開始分泌大量促炎細胞因子，包括IL-1β、TNF-α 和IL-18，這在滑膜中創(chuàng)造了一個炎癥環(huán)境，并有助于關(guān)節(jié)的破壞。Guo C[14]等用Western blot 檢測RA 患者滑膜組織中NLRP3 的炎癥活化，發(fā)現(xiàn)RA 患者滑膜中NLRP3 炎癥小體高度活化。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者CD4-T 細胞中NLRP3 炎癥小體激活，NLRP3炎癥小體通過增強Th17 細胞分化在RA 中起致病作用[15]。Dong X 等[16]采用免疫組化法發(fā)現(xiàn)RA 患者NLRP3 炎癥小體激活，ACPA+RA 患者IL-1β 水平升高，表明NLRP3 炎癥小體在RA 患者中激活并表達，參與RA 的機制。

2.4 NLRP3 與系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis，SSc）是一種以炎癥、血管問題、細胞因子失調(diào)和最終纖維化為特征的特發(fā)性自身免疫性疾病。有重要證據(jù)表明，通過Toll 樣受體和NLRP3 炎癥細胞的活性，天然免疫應(yīng)答上調(diào)產(chǎn)生大量細胞外基質(zhì)蛋白，引起纖維化[4]。Artlett C M等[17]檢測野生型和NLRP3 缺陷小鼠成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)NLRP3 炎癥體在SSc 纖維化中是不可缺的，NLRP3 炎癥小體和caspase-1 可能在成纖維細胞的表達中起一定作用。炎癥體的激活促使SSc 成纖維細胞膠原合成增加。在未知的外界損傷下，NLRP3 活性和IL-1β 產(chǎn)生的增強可能是導(dǎo)致疾病進展的原因[18]。以上研究均表明，NLRP3 在系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病機制中有很關(guān)鍵的參與。

2.5 NLRP3 與炎癥性腸病

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）常見于慢性胃腸道炎癥和復(fù)發(fā)性炎癥。研究發(fā)現(xiàn)NLRP3 炎癥激活后對慢性腸道炎癥有很大的影響，IL-1β 和IL18 成熟后參與結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌的發(fā)展[19]。NLRP3 上調(diào)會對腸道微生物群產(chǎn)生影響，從而提高其影響調(diào)節(jié)性T 細胞的能力。NLRP 3 缺乏可能導(dǎo)致調(diào)節(jié)細胞數(shù)量減少，從而增加粘膜炎癥[20]。Chen X L等[6]研究觀察到IBD 組織中caspase-1、NLRP3 表達顯著上調(diào)。Tourkochristou E 等[21]發(fā)現(xiàn)基因變異可能導(dǎo)致NLRP3 活性增強或降低，影響IBD 等病理條件下的微環(huán)境平衡和炎癥狀態(tài)。NLRP3 炎癥基因相關(guān)的突變或多態(tài)性通過多種方式參與IBD的易感性。由此可見，NLRP3 對IBD 的發(fā)病機制有重要影響。

3 結(jié)論

綜上，NLRP3 對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、1 型糖尿病、炎癥性腸病有重要影響。盡管已有大量的研究證明NLRP3 與自身免疫病發(fā)病機制相關(guān)，但對NLRP3 抑制劑的研究少之又少，抑制其活化的通路還不夠清楚，抑制NLRP3 來治療自身免疫病的技術(shù)尚不成熟，更多的NLRP3 抑制劑有望加以研發(fā)，相信隨著未來更多更發(fā)達的科技研究，NLRP3 作為一項新的治療靶點，能夠得到更多更詳細的認知應(yīng)用。