多粘菌素臨床應(yīng)用與困局

黃晨，肖永紅

(1.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，寧波 315000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心，杭州 310003)

世界衛(wèi)生組織已將細(xì)菌耐藥問題列為威脅人類健康的三大威脅之一[1]。近些年來，臨床上日益增多的多重耐藥(multidrug resistance，MDR)革蘭陰性細(xì)菌，尤其是碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌流行，給感染治療帶來巨大的挑戰(zhàn)。由于新型抗菌藥物研究開發(fā)進(jìn)展緩慢，多粘菌素這種早期因腎毒性和神經(jīng)毒性問題被其他抗菌藥物所取代的抗菌藥物，由于體外對(duì)多重耐藥及泛耐藥(pan-drug resistance，PDR)革蘭陰性細(xì)菌顯著的抗菌活性重新回到人們的視野，被列為治療此類感染的重要藥物，與其臨床應(yīng)用相關(guān)的問題也備受關(guān)注，筆者就多粘菌素的藥理和毒理特性及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀以及存在的問題進(jìn)行分析。

1 多粘菌素藥理學(xué)特性

多粘菌素是由多粘類芽孢桿菌產(chǎn)生的抗菌多肽，有A、B、C、D、E 5種。用于臨床的多粘菌素主要為多粘菌素B(polymyxin B，PMB)和多粘菌素E(colistin，CST，又稱粘菌素)，兩者的主要區(qū)別在于6號(hào)位上一個(gè)氨基酸的差異，其中PMB是苯丙氨酸，CST是亮氨酸。供臨床用的PMB為其硫酸鹽，是具有抗菌活性的產(chǎn)品；而形成鮮明對(duì)比的是多粘菌素甲磺酸鹽(colistimethate sodium，CMS)，抗菌活性部位被甲磺酸鹽所掩蓋，本身并沒有抗菌活性，作為一種前體藥物，需要給藥后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為CST發(fā)揮殺菌作用。

1.1抗菌活性與抗菌譜

1.2.1抗菌活性、抗菌機(jī)制與抗菌譜 PMB和CST對(duì)臨床分離的常見的革蘭陰性菌具有抗菌活性[2]。其抗菌機(jī)制主要涉及細(xì)菌外膜上的脂多糖和藥物兩者的相互作用關(guān)系[3-4]。但有學(xué)者提出多粘菌素與脂多糖的結(jié)合僅代表了該藥物的部分抗菌機(jī)制，認(rèn)為該過程并非關(guān)鍵滅菌作用，因而多粘菌素具體的殺菌機(jī)制尚不完全清楚[5]。然而，變形桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、洋蔥伯克霍爾德菌、軍團(tuán)菌等細(xì)菌對(duì)多粘菌素天然耐藥。此外，多粘菌素對(duì)革蘭陰性球菌、革蘭陽性菌以及厭氧菌也無作用[2]。

1.2.2多粘菌素耐藥菌快速出現(xiàn)并廣泛流行 盡管多粘菌素體外對(duì)大多數(shù)革蘭陰性細(xì)菌具有顯著的抗菌活性，但臨床上分離的病原菌對(duì)多粘菌素的耐藥率出現(xiàn)上升趨勢(shì)，可能的原因是全世界范圍內(nèi)多粘菌素的廣泛使用及不合理應(yīng)用。我國近期發(fā)表的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，1105株非重復(fù)碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌對(duì)CST耐藥率低，其中對(duì)肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和陰溝腸桿菌的耐藥率分別為1.1%，2.3%和6.2%[6]。另外，需要引起注意的是2015年報(bào)道發(fā)現(xiàn)的存在于質(zhì)粒上的mcr-1基因(介導(dǎo)對(duì)多粘菌素的耐藥)，可以在腸桿菌科細(xì)菌間傳播，引起了人們對(duì)未來耐藥嚴(yán)峻形勢(shì)的擔(dān)憂[7]。WANG等[8]針對(duì)我國mcr-1基因的分布情況進(jìn)行調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)該基因主要分布在大腸埃希菌中(1.4%)，其次為肺炎克雷伯菌(<1%)、陰溝腸桿菌(<1%)、產(chǎn)氣腸桿菌(<1%)。對(duì)于非發(fā)酵革蘭陰性細(xì)菌，我國早期的大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)缺乏多粘菌素的相關(guān)藥敏，2013年全國大型流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示碳青霉烯類耐藥和泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌對(duì)PMB耐藥率分別為3.45%和11.1%[9]。

1.2.3體外抗菌活性缺乏統(tǒng)一和可靠的測(cè)定方法 美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)和歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會(huì)藥物敏感性試驗(yàn)委員會(huì)( European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)均推薦微量肉湯稀釋法作為測(cè)定多粘菌素藥敏試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)方法，并且需在經(jīng)陽離子調(diào)整的水解酪蛋白(MUELLER-HINTON)培養(yǎng)基中完成，不建議使用瓊脂稀釋法、紙片擴(kuò)散法測(cè)定最小抑菌濃度(MIC)，主要原因是粘菌素類藥物的相對(duì)分子質(zhì)量大，在瓊脂中不易擴(kuò)散。但是，關(guān)于多粘菌素敏感性測(cè)試的最佳方法仍未達(dá)成共識(shí)，因?yàn)槊糠N體外測(cè)試方法都有其自身的缺點(diǎn)。在微量肉湯稀釋法過程中，PMB和CST均會(huì)吸附到96孔板中的聚苯乙烯/聚丙烯表面，這可能會(huì)導(dǎo)致游離藥物的濃度降低，從而高估受試菌株的 MIC[10]。加入聚山梨酯-80可能減少藥物在載體表面的吸附;然而，CLSI和EUCAST都沒有建議添加聚山梨酯-80用于多粘菌素的MIC測(cè)定。因此，未來的研究應(yīng)該旨在開發(fā)改進(jìn)多粘菌素敏感性測(cè)試的方法。另外，Vitek 2系統(tǒng)和E-test條測(cè)定的MIC結(jié)果并不十分可靠[10]。表1匯總了CLSI和EUCAST對(duì)PMB和CST的敏感和耐藥折點(diǎn)范圍。由于目前尚缺乏足夠的PMB和CST相關(guān)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)(pharmacokinetics/ pharmacodynamics，PK/PD)，尤其是體內(nèi)研究，因此折點(diǎn)的數(shù)據(jù)有待未來進(jìn)一步的考量。

1.2多粘菌素體內(nèi)過程復(fù)雜，嚴(yán)重影響臨床給藥方案設(shè)計(jì)與優(yōu)化 目前大部分關(guān)于多粘菌素的PK/PD研究源于CST。臨床使用的CST主要以CMS形式存在，進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)化為CST發(fā)揮抗菌活性。CMS和PMB兩者藥物成分的差異導(dǎo)致這兩者藥物進(jìn)入體內(nèi)后PK有較大的差異(圖1)。

表1 CLSI和EUCAST對(duì)于多粘菌素B和多粘菌素E敏感折點(diǎn)的定義

Tab.1DefinitiononsusceptibilitybreakpointsofPMBandCSTaccordingtoCLSIandEUCAST

機(jī)構(gòu)多粘菌素B的MIC折點(diǎn)敏感中介耐藥多粘菌素E的MIC折點(diǎn)敏感中介耐藥CLSI標(biāo)準(zhǔn) 腸桿菌屬------ 不動(dòng)桿菌屬≤2-≥4≤2-≥4 假單胞菌屬≤24≥8≤2-≥4EUCAST標(biāo)準(zhǔn) 腸桿菌屬≤2-≥4≤2-≥4 不動(dòng)桿菌屬≤2-≥4≤2-≥4 假單胞菌屬---≤4-≥8

圖1 多粘菌素B和多粘菌素E經(jīng)腸外注射后在體內(nèi)的代謝過程

Fig.1SchematicrepresentationofthemetabolismpathwaysforPBMandCSTinvivo

CMS大部分主要通過腎臟以原藥形式代謝，而在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的抗菌活性藥物CST則主要通過腎外途徑排泄[11]。CMS通過靜脈給藥后，CMS轉(zhuǎn)化為CST的速率較緩慢，從而導(dǎo)致血藥濃度難以快速達(dá)到靶濃度。一項(xiàng)關(guān)于CMS的群體動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在腎功能良好的患者中使用CMS 240 mg，q8h的給藥方案可能需要36 h以上才能使CST達(dá)到2 mg·L-1的穩(wěn)態(tài)血藥濃度[12]。類似的研究指出即使在CMS 800 mg的日劑量下，CST在腎功能正常患者中取得的平均血藥濃度難以達(dá)到2 mg·L-1[13]。但是在腎功能不全的患者中，CMS的清除速率受到影響，體內(nèi)有更多的CMS轉(zhuǎn)化為CST，更易取得較高的CST濃度。由于CMS在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為CST的過程受較多因素影響，PK數(shù)據(jù)存在較大的個(gè)體差異。在肌酐清除率及日劑量不變的情況下，患者CST的穩(wěn)態(tài)濃度差異可高達(dá)10倍[13]。這就給臨床醫(yī)生帶來極大的困惑，擔(dān)心CMS劑量不足導(dǎo)致的亞血藥濃度治療，又顧慮CMS過量引起的毒副作用。

目前針對(duì)PMB的藥動(dòng)學(xué)研究并不多。第一項(xiàng)針對(duì)PMB的PK研究發(fā)現(xiàn)其分布容積和半衰期分別為47.2 L和13.6 h[14]。在不同腎功能水平的患者中，PMB的清除率個(gè)體差異較小。值得注意的是，PMB由于本身就具有抗菌活性，無需轉(zhuǎn)化，因此它能夠更快地達(dá)到血藥濃度高峰，并且PK的個(gè)體差異相較CMS小很多，即使是在腎功能差異很大的患者中[15]。這就意味著完善PMB的PK數(shù)據(jù)能夠幫助臨床優(yōu)化給藥方案，使初始劑量的選擇更簡單且更易預(yù)測(cè)，避免亞血藥濃度治療。

1.3PK/PD研究缺乏明確結(jié)論 已發(fā)表的大量PK/PD研究主要針對(duì)CST。在體外靜態(tài)殺菌試驗(yàn)和體內(nèi)感染模型中，PMB和CST 表現(xiàn)出快速的、濃度依賴性的殺菌特性[16]。BERGEN等[17]首先采用體外PK/PD模型證明fAUC/MIC是最佳預(yù)測(cè)多粘菌素抗菌活性的PK/PD指標(biāo)。MARKOU等[18]對(duì)14例入住重癥監(jiān)護(hù)室期間發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)或者醫(yī)院內(nèi)血流感染的患者使用CMS 225mg q8h或q12h方案聯(lián)合其他抗菌藥物(主要為美羅培南)，取得的Cmax和Cmin分別為2.93 和1.03 mg·L-1；其中需要注意的是CST對(duì)病原菌MIC分布在1～2 mg·L-1之間的患者，其AUC/MIC和Cmax/MIC分別≤20和≤5，導(dǎo)致臨床較差的預(yù)后。隨后DUDHANI等[19]利用中性粒細(xì)胞減少的小鼠大腿感染模型和肺部感染模型對(duì)CST的PK/PD靶值進(jìn)行探究;對(duì)于肺部感染，需要使銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及肺炎克雷伯菌菌落數(shù)分別下降1-log、2-log、3-log所需的fAUC/MIC值分別為15.6～22.7，27.6～36.1和53.3～66.7；而對(duì)于大腿感染，則需要調(diào)整至12.2～16.7，36.9～45.9，105～141[20]。提示需要根據(jù)感染部位及感染病原菌調(diào)整多粘菌素用藥劑量。然而，上述感染模型中，即使多粘菌素的fAUC/MIC在藥效學(xué)靶值在規(guī)定范圍內(nèi)，仍然避免不了細(xì)菌耐藥亞群的出現(xiàn)。體外研究顯示多粘菌素單藥下鮑曼不動(dòng)桿菌在64×MIC下也會(huì)再次生長[16]，這就強(qiáng)調(diào)了需要聯(lián)合治療的必要性。體外PK/PD研究顯示多粘菌素(恒定濃度0.5或2 mg·L-1)聯(lián)合多利培南(Cmax，2.5或25 mg·L-1；t1/2，1.5 h；q8h)或利福平(Cmax，5mg·L-1；t1/2，3 h；q24h)表現(xiàn)出對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌協(xié)同的殺菌效果，并抑制了耐藥亞群的產(chǎn)生[21-23]。

1.4目前推薦劑量無法取得良好臨床療效 PMB可經(jīng)靜脈、鞘內(nèi)或局部應(yīng)用。而對(duì)于CST，目前市場(chǎng)上主要流通的是以CMS為代表的前體藥物，可經(jīng)靜脈注射。此外，CMS和PMB都可經(jīng)霧化吸入。依據(jù)藥物的產(chǎn)品說明書：CMS 4～6 mg·kg-1·d-1靜脈途徑(iv)/肌肉途徑(im) q8h；吸入途徑，100～200 mg·d-1，q12h。PMB，1.5～2.5 mg·kg-1·d-1，iv，q12h；2.5～3.5 mg ·kg-1·d-1，im q6h～q8h。但是，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的給藥方案無法使感染部位達(dá)到預(yù)期濃度，臨床療效存疑。近期發(fā)表的關(guān)于多粘菌素使用的國際共識(shí)指南指出[24]：①CMS 720 mg的負(fù)荷劑量 0.5～1 h內(nèi)輸注，然后12～24 h后根據(jù)腎功能情況調(diào)整劑量(表2)；②PMB 2.0～2.5 mg·kg-1的負(fù)荷劑量 1 h內(nèi)輸注，繼之以1.25～1.5 mg·kg-1，q12h維持。

表2 根據(jù)不同腎功能水平達(dá)到2 mg·L-1穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的每日CMS和PMB劑量

Tab.2ThedailydosesofCMSandPMBtoachievesteadystateplasmaconcentrationof2mg·L-1basedondifferentcreatinineclearance

內(nèi)生肌酐清除率/(mL·min-1)CMS/(mg·d-1)PMB/(mg·kg-1·d-1)0～<10316～3522.5～3.010～<203882.5～3.020～<50424～5322.5～3.050～<80592～7202.5～3.0≥80720～8722.5～3.0

2 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1臨床缺乏高質(zhì)量研究結(jié)果，療效不確定 多粘菌素的臨床研究大部分局限于回顧性研究和小型的前瞻性研究，關(guān)于多粘菌素聯(lián)合方案的價(jià)值一直存在著爭議。聯(lián)合治療的主要原因是體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示該方案能獲得潛在的協(xié)同作用并阻止異質(zhì)性耐藥菌株的產(chǎn)生。QURESHI等[25]發(fā)現(xiàn)最初分離出的多粘菌素敏感鮑曼不動(dòng)桿菌在接受CMS單一治療后都出現(xiàn)了耐藥株。而后面PAUL等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)CMS單藥和聯(lián)合治療的臨床失敗率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[156/198，79%vs152/208，73%；RR 0.93，95%CI(0.83-1.03)]?？赡苄枰罁?jù)感染的部位、嚴(yán)重程度、病原菌及患者的基礎(chǔ)情況等進(jìn)行綜合的考量。

2.2重癥肺部感染需要聯(lián)合注射與呼吸道吸入給藥 肺部感染由于部位的特殊性，多粘菌素不僅可以通過靜脈，還可以通過霧化提高感染部位的藥物濃度。一項(xiàng)小型回顧性報(bào)告和一項(xiàng)病例對(duì)照研究指出，單用CMS霧化給藥方式就能成功治療多重耐藥菌引起的肺炎[27-28]。為了進(jìn)一步評(píng)估多粘菌素在霧化給藥方面治療多重耐藥革蘭陰性細(xì)菌肺炎的安全性和有效性，研究者對(duì)60例重癥VAP給予平均176 mg·d-1的CMS霧化劑量，其中57例患者同時(shí)接受了CMS/其他類型抗生素的靜脈給藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合了CMS霧化給藥后感染患者的臨床有效率和微生物清除率達(dá)到83.3%，并且沒有發(fā)現(xiàn)與霧化相關(guān)的不良事件[29]。VALACHIS等[30]對(duì)霧化CMS在VAP治療中的價(jià)值進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)霧化聯(lián)合靜脈CMS相比單用靜脈CMS能夠明顯改善患者的臨床治療有效率及微生物清除率[OR=1.57，95%CI(1.14-2.15)，P=0.006；OR=1.61，95%CI(1.11-2.35)，P=0.01]，但該結(jié)果并不體現(xiàn)在單用CMS霧化治療上。

2.3治療多重耐藥菌感染價(jià)值尚不確定 對(duì)于碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌，研究表明聯(lián)合治療的病死率顯著低于多粘菌素單藥，尤其是PMB或CMS聯(lián)合碳青霉烯類藥物或替加環(huán)素。QURESHI等[31]分析產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌菌血癥患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)接受CMS聯(lián)合治療(5例碳青霉烯類藥物，1例替加環(huán)素，1例氟喹諾酮類藥物)的7例患者只有1例病死，而7例接受CMS單藥的患者卻有4例病死。另一項(xiàng)研究中也報(bào)道了聯(lián)合治療能降低產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌菌血癥患者的30 d病死率[OR=0.11，95%CI(0.02-0.69)，P=0.01][32]。針對(duì)碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，F(xiàn)ALAGAS等[33]回顧性分析了CMS單藥及聯(lián)合方案治療258例MDR革蘭陰性細(xì)菌(鮑曼不動(dòng)桿菌為主)引起的感染，發(fā)現(xiàn)CMS單藥(36例)和CMS與美羅培南聯(lián)合(162例)的臨床治愈率一致，多因素分析后聯(lián)合治療也并未提供生存優(yōu)勢(shì)。類似的研究結(jié)果也出現(xiàn)在一項(xiàng)前瞻性研究和二項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，研究者比較了CMS單藥及聯(lián)合利福平或美羅培南治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的VAP或院內(nèi)感染[26，34-35]。然而，也有隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)多粘菌素聯(lián)合大劑量阿莫西林舒巴坦治療碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的VAP有助于提高臨床療效[OR=43.6，95%CI(3.594-530.9)][36]。針對(duì)多粘菌素治療銅綠假單胞菌感染，一項(xiàng)前瞻性研究比較了CMS單藥(10例)和聯(lián)合方案(13例，主要與阿米卡星或抗銅綠有效的β內(nèi)酰胺類藥物)治療多重耐藥銅綠假單胞菌引起的肺炎、菌血癥及腹腔感染，發(fā)現(xiàn)兩組的預(yù)后并沒有差異[37]。同樣，PMB與亞胺培南的聯(lián)合方案也并未使多重耐藥銅綠假單胞菌感染的患者受益[38]。

這些研究結(jié)論的差異一方面可能是不同病原菌對(duì)不同治療方案反應(yīng)的差異，另一方面也可能是這些臨床研究的局限性，混雜因素較多，包括患者例數(shù)不夠，給藥方案差異，預(yù)后指標(biāo)不同，以及沒有根據(jù)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分層處理等。一項(xiàng)Meta分析納入了22項(xiàng)臨床研究(3篇隨機(jī)對(duì)照研究)，發(fā)現(xiàn)對(duì)于肺炎克雷伯菌菌血癥患者，多粘菌素單藥相較多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素/氨基糖苷類藥物/磷霉素的uOR值為2.09；而對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌，單藥和聯(lián)合方案沒有對(duì)臨床預(yù)后造成顯著影響[39]。

我國《廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制 ：中國專家共識(shí)》指出此類細(xì)菌感染可供選擇的抗菌藥物很少，盡管菌株對(duì)替加環(huán)素和多粘菌素的敏感率相對(duì)較高，但臨床研究顯示兩者單用的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)避免單用，可以選擇以多粘菌素為基礎(chǔ)的2種藥物或3種藥物聯(lián)合方案[40]。2016美國傳染病學(xué)會(huì)/美國胸科協(xié)會(huì)成人醫(yī)院獲得性肺炎和VAP管理臨床實(shí)踐指南指出僅對(duì)多粘菌素敏感的碳青霉烯類耐藥菌株，建議靜脈給予多粘菌素(強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù))，同時(shí)建議輔助吸入多粘菌素(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))；其中需要注意的是，對(duì)于銅綠假單胞菌所致的醫(yī)院獲得性肺炎/VAP患者，推薦在藥敏試驗(yàn)的基礎(chǔ)上給予明確的針對(duì)性治療，而不是經(jīng)驗(yàn)性治療(強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù))[41]。目前仍然缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明多粘菌素聯(lián)合方案治療泛耐藥革蘭陰性細(xì)菌感染的確切療效。

3 毒理特性和不良反應(yīng)

3.1不良反應(yīng) 多粘菌素常見的不良反應(yīng)為腎毒性(急性腎損傷)，神經(jīng)毒性(感覺異常、視覺改變、導(dǎo)致呼吸衰竭的神經(jīng)肌肉阻滯)并不常見，其他癥狀包括變態(tài)反應(yīng)及多粘菌素霧化給藥方式下可能會(huì)刺激氣道產(chǎn)生輕微癥狀(如咳嗽，咽痛及胸悶)。

腎毒性是多粘菌素最常見的不良反應(yīng)，癥狀從少尿、蛋白尿、血尿、肌酐清除率降低直至急性腎衰竭不等。急性腎衰竭通常是可逆的，很少見到永久性的腎損傷[42]。一般而言，腎毒性往往發(fā)生在使用多粘菌素藥物治療后的5～7 d內(nèi)[43]。為了評(píng)估多粘菌素日劑量與腎毒性之間的關(guān)系，KALIN等[44]進(jìn)行了小、正常(2.5 mg·kg-1，q12h)和大劑量(2.5 mg·kg-1，q6h)CMS治療VAP，發(fā)現(xiàn)3組的腎毒性發(fā)生率分別為20%，35%和40%。同時(shí)，多粘菌素引起的腎毒性也與累積劑量有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，接受CMS治療時(shí)間超過14 d的腎毒性發(fā)生率是對(duì)照組的3.7倍[45]。需要注意的是，與CMS相比，最初認(rèn)為PMB更具腎毒性[46]，但最近的研究發(fā)現(xiàn)兩者并沒有明顯的差異[47-48]。

早期的研究發(fā)現(xiàn)多粘菌素治療肺囊性纖維化患者的神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，主要癥狀為感覺異常(約7%)[46，49]。然而，在近期的多粘菌素研究中并未報(bào)道相關(guān)的不良事件[48，50]。尤其是在FALAGAS等[50]進(jìn)行的回顧性研究中，17例患者接受了多粘菌素長達(dá)4周以上的抗感染治療，僅1例似乎發(fā)生了神經(jīng)病變。另一項(xiàng)臨床隊(duì)列研究則比較了CMS和PMB治療重癥感染患者，也未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性作用[48]。

3.2急需通過相關(guān)研究確定毒性和療效的平衡點(diǎn) 針對(duì)毒副作用問題，建議在給藥期間充分水化，同時(shí)盡可能地避免與可能引起腎毒性(如萬古霉素和氨基苷類藥物等)和神經(jīng)毒性的藥物一起使用，加重臟器的負(fù)擔(dān)。當(dāng)發(fā)生相關(guān)毒副作用時(shí)，如果條件允許，可以選擇替代抗菌藥物繼續(xù)抗感染治療；如果沒有其他合適的抗菌藥物，可以考慮劑量調(diào)整以逆轉(zhuǎn)多粘菌素引起的毒副作用?；谀I功能，早期和適當(dāng)?shù)恼{(diào)整非常有必要[46]。DALFINO等[51]對(duì)大劑量CMS根據(jù)不同腎功能延長給藥間隔時(shí)間來保證療效，同時(shí)降低了毒副反應(yīng)的發(fā)生率。而對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重腎毒性及神經(jīng)毒性的重癥患者，可以通過血液濾過來去除血液中的多粘菌素[46]。

CST的最低血漿濃度超過2.5 mg·L-1就會(huì)增加腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)[52]。考慮到CST在不同患者中的PK差異以及治療窗較窄的問題，在靜脈給藥期間開展藥物濃度監(jiān)測(cè)是有價(jià)值的[53]。在腎功能不全患者中，更需要通過濃度監(jiān)測(cè)來調(diào)整劑量。在一項(xiàng)針對(duì)56例腎功能不全感染患者[腎小球?yàn)V過率平均(36.6±13.6) mL·min-1]的前瞻性觀察性研究中，通過藥物濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量，發(fā)現(xiàn)大部分患者的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度僅為0.9 m g·L-1(83.3%的患者穩(wěn)態(tài)血漿濃度<2 mg·L-1)；盡管如此，但臨床治愈率卻高達(dá)72.9%，并且CMS相關(guān)腎毒性僅出現(xiàn)在33.9%的患者中[54]。造成高治愈率的可能原因在于該研究中的病原菌對(duì)CST高度敏感，使得PK/PD靶值仍然取得了理想的范圍。如果一味地增加CMS的給藥劑量，會(huì)進(jìn)一步加劇腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，CMS的給藥方案必須根據(jù)每例患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比進(jìn)行個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療。

4 結(jié)束語

多粘菌素作為體外為數(shù)不多仍對(duì)MDR及PDR細(xì)菌保持抗菌活性的藥物，在臨床上越來越受到重視。但對(duì)于多粘菌素藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、臨床應(yīng)用、安全性等研究尚存許多問題，有關(guān)正確使用多粘菌素的方法也未確立，面對(duì)日益嚴(yán)峻的泛耐藥菌感染，急需開展有關(guān)方面進(jìn)行深入研究，為有效安全應(yīng)用多粘菌素提供支持。