急性腎損傷（AKI）是一種發(fā)病率高、自然病程多樣、預(yù)后不一的臨床急危重癥[1]。2017年急性疾病質(zhì)量倡議（Acute disease quality initiative，ADQI）提出的急性腎臟?。ˋcute kidney disease，AKD）新定義將AKI、AKD、慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）視為同一疾病的不同階段[2]，但發(fā)生AKI 后及早進(jìn)行干預(yù)可逆轉(zhuǎn)其自然病程。識(shí)別和篩查AKI 不良預(yù)后的高?；颊呖赡転榕R床決策和早期實(shí)施支持措施提供有用的信息，減少腎臟替代治療（Renal replacement therapy，RRT）并降低死亡率。AKI 一直是全球性公共衛(wèi)生難題，其生物標(biāo)志物的研究也一直是全球熱點(diǎn)，AKI 生物標(biāo)志物在其早期診斷以及提示AKI 預(yù)后方面的價(jià)值值得關(guān)注。目前國內(nèi)外對(duì)AKI 生物標(biāo)志物的綜述多集中于AKI的早期診斷方面，但近年來研究表明這些生物標(biāo)志物對(duì)AKI 預(yù)后同樣具有一定預(yù)測價(jià)值[3]?，F(xiàn)將AKI預(yù)后主要生物標(biāo)志物的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 常用腎功能檢測生物標(biāo)志物

1.1 血肌酐（Serum creatinine，Scr）內(nèi)源性Scr 來自自身的肌肉代謝，經(jīng)腎小球?yàn)V過后不由腎小管重吸收，但被腎小管排泌，在外源性肌酐攝入恒定的情況下，Scr 的水平維持穩(wěn)定，若Scr 水平升高即反映腎小球?yàn)V過功能有損害。腎臟對(duì)內(nèi)源性肌酐的清除率（Ccr）目前仍是臨床上評(píng)估腎功能的主要指標(biāo)。2012年KDIGO 指南中AKI 分期是根據(jù)峰值Scr 界定的，而峰值Scr 水平與中AKI 患者腎臟損傷程度呈正相關(guān)[4]。研究表明，AKI 患者Scr 水平以及基于Scr 定義的AKI 分期、腎小球?yàn)V過率（Glomerular filtration rate，eGFR）均與其預(yù)后相關(guān)[2，3]。加拿大一項(xiàng)研究開發(fā)并驗(yàn)證了AKI 進(jìn)展為晚期CKD（定義為在出院后30d 至1年內(nèi)，門診eGFR 值持續(xù)低于30ml·min-1·1.73m-2）的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)基線Scr 水平（即入院前7d 至1年內(nèi)的最近一次門診Scr值）和AKI 分期以及出院Scr 水平是晚期CKD 的有效預(yù)測因子，同時(shí)聯(lián)合年齡、性別、蛋白尿的多變量模型在預(yù)測AKI 患者是否會(huì)發(fā)展為晚期CKD 方面效果最佳[5]。梁璐璐等[6]在一項(xiàng)前瞻性研究中共納入254 例AKI 患者，結(jié)果表明確診AKI 后7d內(nèi)峰值Scr 以及蛋白尿、iPTH 升高是AKI 進(jìn)展為AKD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而峰值Scr 預(yù)測AKI 進(jìn)展為AKD 的AUC 值最大（AUC=0.798），最佳截?cái)嘀禐?55.95μmol/L，提 示 對(duì)Scr＞355.95μmol/L 的AKI 患者，7d 后仍需隨訪腎功能，在AKD 階段積極治療，以防止其進(jìn)展為CKD。Cheng 等[7]對(duì)288 例造影后AKI（PC-AKI）住院患者的回顧性研究表明，AKI分期≥2 期的PC-AKI 患者30d 內(nèi)死亡率是AKI 1期患者的7.027 倍，基線eGFR＜60ml·min-1·1.73m-2是90d 或1年預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？梢?，作為目前腎功能評(píng)估的主要檢驗(yàn)指標(biāo)，Scr 對(duì)AKI 的診斷雖有滯后性，但在AKI 預(yù)后方面仍有一定預(yù)測價(jià)值。

1.2 胱抑素C（Cystatin C，CysC）CysC 是人體所有有核細(xì)胞以幾乎恒定的速率產(chǎn)生的一種內(nèi)源性小分子蛋白，血清CysC（sCysC）通過腎小球?yàn)V過排泄，并被近端小管完全重吸收和代謝，不由腎小管分泌。研究證明，CysC 對(duì)腎功能及GRF 的評(píng)估優(yōu)于Scr，較Scr 提前24～48h 升高[8]。目前臨床已將sCysC 納入生化檢驗(yàn)，明確將其用于AKI 的早期診斷。同時(shí)有研究顯示，sCysC 在腎臟恢復(fù)過程中早于Scr 下降[9]，若以sCysC 評(píng)估AKI 患者腎功能恢復(fù)情況，可減少住院時(shí)間和住院費(fèi)用。在AKI 預(yù)后方面，Jiang 等[10]對(duì)ICU 病房腦卒中并發(fā)AKI 患者的研究結(jié)果表明，sCysC≥0.93mg/L 是腦卒中合并AKI 患者28d 死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，sCysC≥0.93mg/L 時(shí)28d 死亡風(fēng)險(xiǎn)提高1.844 倍，這可能為臨床支持措施的及早啟動(dòng)提供有用信息，以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，sCysC 較Scr能更好地預(yù)測膿毒癥AKI 患者的預(yù)后，確診時(shí)的sCysC 水平能較好地識(shí)別可能發(fā)展為嚴(yán)重腎功能損害（RIFLE-F）的患者（AUC=0.82），而Scr 預(yù)測的AUC 值僅為0.76，同時(shí)發(fā)現(xiàn)任意時(shí)間點(diǎn)的高sCysC水平均與低生存率相關(guān)[11]。Maiwall 等[12]報(bào)道，在隨訪1年的531 例肝硬化患者中，sCysC 可作為腎臟儲(chǔ)備和未來AKI 風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物，近期其團(tuán)隊(duì)又報(bào)道了對(duì)肝硬化并AKI 患者的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果，幾乎2/3 的肝硬化患者發(fā)生AKI 并且eGFR 降低，1/3 進(jìn)展為CKD，而sCysC 水平以及AKI 發(fā)作次數(shù)可預(yù)測肝硬化患者CKD 的發(fā)展[13]。以上研究均證明sCysC 與不同病因AKI 患者的預(yù)后均相關(guān)，但尚缺乏其在RRT 啟動(dòng)時(shí)機(jī)方面的研究。

2 炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物

2.1 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）NGAL 屬脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族，生理狀態(tài)下低表達(dá)于腎臟以及支氣管、胃腸道等人體組織，當(dāng)腎小管受損時(shí)濾過的NGAL 重吸收受阻，可以在近端腎小管上皮細(xì)胞檢測到[14]。NGAL 作為研究最廣泛的AKI 生物標(biāo)志物，已被認(rèn)為是AKI 早期診斷的指標(biāo)，能使AKI在RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)診斷前48h 被診斷[15]。薈萃分析結(jié)果顯示，NGAL 在AKI 患者預(yù)后及是否啟動(dòng)RRT 方面也有一定的預(yù)測價(jià)值[16]。研究證實(shí)AKI 向CKD轉(zhuǎn)變過程中NGAL 水平持續(xù)升高，提示NGAL 水平與AKI 進(jìn)展相關(guān)[17]。一項(xiàng)對(duì)1 677 例AKI 患者的多中心隊(duì)列研究表明[18]，尿液中NGAL（uNGAL）水平還可以區(qū)分腎前性和腎性AKI（AUC=0.87），uNGAL ＞104ng/ml 則可能是腎性AKI；如果uNGAL水平＜47ng/ml 有助于排除腎性AKI；該項(xiàng)研究還顯示，uNGAL 水平與AKI 患者不良預(yù)后（包括RIFLE分級(jí)遞增、RRT 啟動(dòng)及死亡率）相關(guān)，uNGAL 預(yù)測綜合不良預(yù)后的AUC 為0.71；uNGAL 和RIFLE 分級(jí)是持續(xù)性AKI（定義為持續(xù)3d 以上的FIFLEAKI）的獨(dú)立預(yù)測因子。另外兩項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果均表明，uNGAL 在AKI 患者RRT 啟動(dòng)方面的預(yù)測效果較好（兩項(xiàng)研究AUC 分別為0.775 和0.839），當(dāng)uNGAL（診斷AKI 后24h 內(nèi)最高值）＞449ng/ml時(shí)啟動(dòng)RRT 可能有助于改善AKI 預(yù)后[19，20]。而另一項(xiàng)研究表明，uNGAL 水平為2 000ng/ml 和血漿NGAL 水平為1 000ng/ml 可以預(yù)測AKI 需要RRT，AUC 均為0.81[21]。目前RRT 的啟動(dòng)依賴于臨床判斷，臨床實(shí)踐中存在較大的變異性，NGAL 表達(dá)缺乏對(duì)AKI 的特異性，以及市場上檢測試劑盒的多樣性等原因使其最佳預(yù)測值尚不明確。

2.2 白細(xì)胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）IL-18是一種在近曲小管誘導(dǎo)和裂解的促炎細(xì)胞因子，當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受到缺血等刺激后，炎癥細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞）大量釋放IL-18，參與腎損傷和修復(fù)過程，很容易在尿液中檢測到。臨床研究已證實(shí)IL-18 對(duì)AKI 的早期診斷價(jià)值[22]，但對(duì)AKI 進(jìn)展、預(yù)后的研究較少。Huo 等[23]對(duì)30 例ICU 病房且行持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）的AKI 患者的前瞻性研究結(jié)果顯示，AKI 3 期組較AKI 2 期組尿腎損傷分子1（KIM-1）水平明顯升高，而尿IL-18 與AKI 分期無顯著差異；尿IL-18 對(duì)AKI 患者行CRRT 后28d 病死率的預(yù)測價(jià)值較小，而尿KIM-1 有一定的預(yù)測價(jià)值，二者聯(lián)合有較高的預(yù)測價(jià)值（AUC=0.786，敏感性為50%，特異性為100%）。而另一項(xiàng)關(guān)于ICU 中新發(fā)AKI 患者的研究結(jié)果也提示IL-18 單獨(dú)預(yù)測AKI、RRT 或90d 死亡率的能力較差至中等，其AUC 僅分別為0.586、0.655 和0.536[24]。但一項(xiàng)納入8 項(xiàng)前瞻性研究包含1 129 例肝硬化患者的系統(tǒng)綜述結(jié)果表明了尿IL-18 在肝硬化患者發(fā)生AKI 的診斷和預(yù)后中的預(yù)測能力，其預(yù)測肝硬化患者發(fā)生急性腎小管壞死（Aacute tubular necrosis，ATN）的AUC 值為0.88，預(yù)測90d內(nèi)死亡的AUC 值為0.76[25]?？梢?，目前關(guān)于IL-18對(duì)AKI 預(yù)后的預(yù)測價(jià)值尚有爭議，多數(shù)研究表明IL-18 在單獨(dú)預(yù)測AKI 預(yù)后及RRT 啟動(dòng)方面的價(jià)值有待進(jìn)一步研究，聯(lián)合其它生物標(biāo)志物及臨床模型則可提高其預(yù)測價(jià)值。

3 細(xì)胞損傷分子標(biāo)志物

3.1 腎損傷分子1（Kidney injury molecule，KIM-1）KIM-1 是I 型跨膜糖蛋白，在正常腎組織僅有很低的表達(dá)，在缺血/再灌注損傷和腎毒性暴露后，KIM-1 在損傷的近端腎小管上皮中明顯上調(diào)，KIM-1 的細(xì)胞外成分從細(xì)胞膜脫落到管腔。研究表明KIM-1 表達(dá)水平與AKI 預(yù)后相關(guān)，適當(dāng)表達(dá)可減輕腎臟損傷，可能有助于改善AKI 預(yù)后，但KIM-1 在血液中的持續(xù)高表達(dá)意味著腎小管損傷，可促進(jìn)炎癥和纖維化的發(fā)生，參與AKI-AKD-CKD的進(jìn)展[26，27]。目前只有少數(shù)研究探討了KIM-1 在預(yù)測長期腎臟結(jié)局或死亡率中的作用。對(duì)55 例創(chuàng)傷后AKI 患者的研究結(jié)果顯示[28]，尿KIM-1 及尿NGAL 水平與AKI 呈明顯線性關(guān)系，28d 內(nèi)死亡者尿NGAL 和尿KIM-1 含量明顯高于存活者，且與生存期呈負(fù)相關(guān)；尿NGAL 和尿KIM-1 對(duì)創(chuàng)傷后AKI患者28d 死亡率預(yù)測的AUC 分別為0.830 和0.879，若聯(lián)合SOFA 評(píng)分和APACHE Ⅱ評(píng)分其預(yù)測能力更佳，但SOFA 評(píng)分和APACHE Ⅱ評(píng)分系統(tǒng)復(fù)雜，限制了其臨床普遍應(yīng)用。有研究對(duì)腎移植患者隨訪長達(dá)6年，發(fā)現(xiàn)腎功能下降速度與尿KIM-1 水平升高速度相關(guān)，尿KIM-1 可作為腎移植患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[29]。KIM-1 作為腎小管損傷的一個(gè)特定和敏感的生物標(biāo)志物，持續(xù)存在于損傷腎組織中，動(dòng)態(tài)監(jiān)測其變化可協(xié)助判斷AKI 預(yù)后，故對(duì)AKI 患者規(guī)律隨訪尿KIM-1 水平同時(shí)及早干預(yù)可能有助于阻止其慢性化轉(zhuǎn)歸。

3.2 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（Liver-type fatty acid binding protein，L-FABP）L-FABP 屬脂質(zhì)結(jié)合蛋白超家族，主要存在于近曲小管中，正常人體尿液中的L-FABP 濃度僅為16ng/ml，組織缺血缺氧可刺激其表達(dá)，有利于減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，目前認(rèn)為是一種腎臟保護(hù)因子，能提早預(yù)測AKI 的發(fā)生。有研究對(duì)1 527 例AKI 患者7d 腎臟結(jié)局（包括損傷進(jìn)展、RRT 啟動(dòng)或死亡情況）的研究結(jié)果顯示，尿L-FABP預(yù)測7d 不良預(yù)后的AUC 為0.79，加入臨床模型后AUC 可提高到0.82，而尿NGAL、IL-18、KIM-1的AUC 值分別為0.65、0.64、0.62，并未顯著提高臨床模型的分辨力[30]。另一項(xiàng)有關(guān)梗阻性腎病所致AKI 的研究結(jié)果表明[31]，AKI 組的尿L-FABP 水平明顯高于非AKI 組，隨訪1年內(nèi)任意時(shí)間點(diǎn)腎功能未恢復(fù)組尿L-FABP 水平均明顯高于腎功能恢復(fù)組，術(shù)前、術(shù)后72h 尿L-FABP 對(duì)腎臟預(yù)后判斷的AUC 分別為0.948 和0.935，最佳截?cái)嘀捣謩e為366.57μg/g·Cr和233.60μg/g·Cr。McMahon 等[32]對(duì)ICU 中AKI 患者的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用尿NGAL、白蛋白和臨床協(xié)變量（APACHE Ⅱ評(píng)分、性別、Scr、每小時(shí)尿量和尿素氮）預(yù)測入院后30d 死亡率或啟動(dòng)RRT 的AUC 值為0.83，比單獨(dú)使用臨床模型（AUC=0.79）有所改善。以上研究均表明，尿L-FABP 與AKI 預(yù)后相關(guān)，但目前研究較少且樣本量較小，尿L-FABP 對(duì)AKI 預(yù)后的預(yù)測價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

4 細(xì)胞周期阻滯生物標(biāo)志物

細(xì)胞周期阻滯生物標(biāo)志物主要有胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（Insulin like growth factor binding protein7，IGFBP7）和金屬蛋白酶組織抑制劑2（Tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2）。在腎組織中，IGFBP7 主要表達(dá)于近端小管上皮細(xì)胞，而TIMP-2 主要由遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞表達(dá)及分泌，二者均參與G1 期細(xì)胞阻滯，當(dāng)腎臟受到缺血等損傷時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞阻滯于G1 期，IGFBP7和TIMP-2 表達(dá)上調(diào)。研究已證實(shí)尿TIMP-2 和IGFBP7 對(duì)不同病因AKI 的早期預(yù)測作用，并已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)[33，34]。在AKI預(yù)后方面，Maizel 等[35]對(duì)112 例感染性休克合并AKI 患者的一項(xiàng)前瞻性多中心觀察性研究結(jié)果表明，基線（確診6h 內(nèi)）尿[TIMP-2]·[IGFBP7]是感染性休克合并AKI 患者24 h 內(nèi)由AKI 1 期（KDIGO標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)展為AKI 3 期的獨(dú)立預(yù)測因子，[TIMP-2]·[IGFBP7]＞2.0（ng/ml）2/1000 時(shí)，進(jìn)展為AKI 3 期的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。Cho 等[36]對(duì)124 例AKI 患 者的研究結(jié)果顯示，尿TIMP-2、IGFBP7 可作為預(yù)測AKI 不良結(jié)局、腎臟恢復(fù)或CKD 發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物。AKI 診斷時(shí)尿TIMP-2、IGFBP7 水平對(duì)AKI復(fù)發(fā)有較好的預(yù)測作用（AUC=0.730），與尿NGAL相近（AUC=0.725），優(yōu)于尿KIM-1（AUC=0.618）；以1.61 為臨界值，尿TIMP-2、IGFBP7 預(yù)測RRT 啟動(dòng)的敏感度和特異度分別為0.813 和0.574；通過90d隨訪發(fā)現(xiàn)初始尿TIMP-2、IGFBP7 水平也可用于預(yù)測CKD 的新發(fā)病或進(jìn)展。一項(xiàng)共納入4 項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究、評(píng)估277 例患者的薈萃分析[37]顯示，尿[TIMP-2]·[IGFBP7]在對(duì)AKI 患者RRT 需求和死亡率方面具有良好的預(yù)測價(jià)值，其預(yù)測AKI 患者RRT 需求的AUC 為0.915，敏感性和特異性分別為0.69 和0.81；對(duì)于死亡率，不同的死亡事件其臨界值不同。上述研究均表明TIMP-2 和IGFBP7 在AKI患者預(yù)后及RRT 啟動(dòng)方面的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，AKI 診斷的生物標(biāo)志物對(duì)AKI 患者的預(yù)后（包括AKI 進(jìn)展、死亡風(fēng)險(xiǎn)）以及RRT 啟動(dòng)均有一定的預(yù)測價(jià)值，但目前尚無一種既特異又敏感的生物標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確預(yù)測AKI 預(yù)后。單一生物標(biāo)志物在預(yù)測AKI 預(yù)后方面仍有一定缺陷[38]，使其臨床應(yīng)用價(jià)值受限，因此需要聯(lián)合檢測多項(xiàng)生物標(biāo)志物進(jìn)行大規(guī)模、多中心臨床研究，為AKI 生物標(biāo)志物藥物治療的開發(fā)提供臨床數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。