田新利，崔振雙，施冰，石宇杰，韓運峰，李俊峽

人體血管有動脈和靜脈兩大系統(tǒng)，其中動脈系統(tǒng)（簡稱血管）往往是引起不良心腦血管事件的重要原因。血管是多種器官組成的重要成分，血管衰老（VA）是引起人體各器官系統(tǒng)衰老的重要病理、生理基礎[1]，血管衰老的機制包括從組織到細胞、分子水平的錯綜復雜的網(wǎng)絡調(diào)控，其作為整體性衰老的一部分，對整體衰老具有重要影響。

1 血管健康分級及評估

血管衰老是動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的主要危險因素之一，雖然其發(fā)生部位不同，但共同表現(xiàn)是血管結(jié)構(gòu)和功能的異常改變，無論是動脈結(jié)構(gòu)病變，還是功能降低，無論是發(fā)生了心腦血管疾病，還是心腦血管疾病的低、中、高危人群，其共同的早期或綜合評估靶點，是血管健康或血管病變。

2015年北京血管健康分級法（BeiJing Vascu1ar Hea1th Stratification，BVHS）將血管結(jié)構(gòu)和功能指標進行組合，直接將血管作為評估靶點，將人群按不同的血管健康狀況進行分級管理：

Ⅰ級：正常：結(jié)構(gòu)和功能均正常。

Ⅱ級：動脈內(nèi)皮功能障礙：無影像學證實的粥樣硬化，F(xiàn)MD＜10%。

Ⅲ級：動脈僵硬期：無影像學證實的粥樣硬化，CFPWV＞9 m/s，心踝血管指數(shù)（CAVI）＞9。

Ⅳ級：結(jié)構(gòu)性血管病變早期：影像學證實的動脈粥樣硬化管腔狹窄＜50%。

a：動脈粥樣斑塊形成，彈性正常（CF- PWV≤9 m/s，CAVI≤9）；

b：動脈粥樣斑塊形成，彈性降低（CF-PWV＞9 m/s，CAVI＞9）。

Ⅴ級：結(jié)構(gòu)性血管病變中期。

a：動脈粥樣硬化形成，管腔狹窄50%～75%，彈性正常（PWV≤9 m/s，CAVI≤9）；

b：動脈粥樣硬化形成，管腔狹窄50%～75%，彈性降低（PWV＞9 m/s，CAVI＞9）。

Ⅵ級：結(jié)構(gòu)性血管病變晚期：管腔狹窄＞75%（心、腦、腎、下肢血管）。

Ⅶ級：臨床血管事件期（需緊急住院）：血管性猝死、急性冠脈綜合征、腦血管意外、下肢動脈閉塞。

2018年中國血管健康評估系統(tǒng)應用指南（2018第三次報告）指出，血管健康評估和血管病變早期綜合評價指標包括10方面：①血管內(nèi)皮功能評估：冠狀動脈（冠脈）內(nèi)皮功能評估、肱動脈血流介導的血管舒張功能（FMD）、外周動脈張力（PAT）檢測、內(nèi)皮功能實驗室指標；②脈壓；③利用超聲技術評估動脈結(jié)構(gòu)和功能異常：頸動脈超聲包括：a.頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）；b.顱外頸動脈斑塊（CP），還有鎖骨下動脈超聲、腹主動脈和腎動脈、下肢動脈超聲；④動脈硬化的評估：脈搏波（PWV）評估、心踝血管指數(shù)（CAVI）檢測、中心動脈壓（CAP）；⑤踝臂指數(shù)檢測（ABI）；⑥橈動脈脈搏波形分析；⑦冠脈鈣化積分（CACS）；⑧24 h動態(tài)血壓和動態(tài)心電圖監(jiān)測；⑨生物標志物及檢測；⑩基因遺傳學評估。

無創(chuàng)測定亞臨床血管病變的方法可方便檢測出心血管事件的高?；颊?，為判斷臨床干預效果提供可靠的替代終點。

2 血管早衰

2.1 血管早衰概念及意義早發(fā)血管衰老（EVA）的概念于2008年由Peter Nilsson首次提出。EVA是指發(fā)生年齡提前、程度加重的血管衰老，即在更早的年齡觀察到血管結(jié)構(gòu)改變、僵硬度增加和內(nèi)皮功能障礙等變化，表現(xiàn)為個體的實際年齡與生物學年齡不相符。EVA通常用經(jīng)過年齡校正的脈搏波傳導速度（PWV）值大于健康人群正常參考值的兩個標準差作為EVA的判斷標準[2]。一項社區(qū)人群研究結(jié)果顯示，EVA患病率為12.5%，30歲以下為26.1%，青年男性多發(fā)[3]。對EVA人群而言，表現(xiàn)為比正常衰老相關進程更快的動脈硬化（血管衰老）與動脈粥樣硬化病變（病理性衰老）兩者疊加，加速和加快血管疾病的發(fā)生與發(fā)展，越來越多證據(jù)表明，這些變化在ASCVD的發(fā)展和進展中得到加速，從而導致早發(fā)心血管病、腦卒中等衰老心血管事件鏈的發(fā)生[2]。

EVA出現(xiàn)血管功能和結(jié)構(gòu)的改變，其特征包括：①血管僵硬度及PWV增加。這是EVA最突出的特征，血管衰老加速發(fā)生，血管彈性蛋白組分減少，膠原和黏多糖基質(zhì)增加，血管平滑肌細胞數(shù)量減少、硬度增加，蛋白水解酶活性降低，血管僵硬度增加。隨血管僵硬度增加，PWV值增加[4]。②內(nèi)皮功能受損。NO合成和生物學活性下降，內(nèi)皮素1合成增加，這是血管衰老內(nèi)皮細胞功能障礙的重要表現(xiàn)之一[5]。③動脈IMT增加和早期斑塊形成[6]，動脈IMT增厚是EVA的特征性表現(xiàn)。④血流動力學紊亂、血流動力學衰老綜合征：包括肱動脈壓改變（單純收縮期高血壓、脈壓升高），中心動脈壓改變（收縮壓和脈壓升高），血壓變異率增加，心率變異率減少，內(nèi)皮細胞舒張功能減退，壓力感受器功能減退，直立性低血壓等[7]。⑤端粒長度縮短，端粒酶活性下降[8]。端粒長度的縮短被認為是細胞衰老的開始；端粒酶能有效維持端粒長度以延緩衰老。此外，EVA還有幾個重要特征：慢性血管炎癥；毛細血管密度減少和調(diào)節(jié)功能紊亂；糖代謝、脂代謝受損；胰島素抵抗；過氧化應激；動脈鈣化；基質(zhì)物質(zhì)沉積增加；腦、腎小血管的退化；左心室增厚，壓力增加。

EVA是一個不斷發(fā)展的概念，可作為心血管疾病和心血管死亡及總病死率的獨立預測因素[9]，提出EVA的目的是早期識別心血管疾病危險因素增加的患者，從而使發(fā)生EVA的人群從早期預防措施中獲益。

2.2 EVA的臨床評價以及MicroRNA及其表觀遺傳學變化EVA血管功能和結(jié)構(gòu)的臨床無創(chuàng)評價指標，包括：肱動脈血流介導的血管舒張功能（FMD）；脈搏波（PWV）；心踝血管指數(shù)（CAVI）；頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）。

2.2.1 肱動脈血流介導的血管舒張功能（FMD）FMD=（動脈反應性充血后內(nèi)徑-動脈基礎內(nèi)徑）/動脈基礎內(nèi)徑×100%；一般正常值FMD＞10%。

應用血管超聲檢測設備，能夠檢測基線及袖帶阻斷血流并釋放后的肱動脈內(nèi)徑，計算得到的肱動脈內(nèi)徑變化率即FMD。肱動脈對反應性充血的反應用來評估內(nèi)皮依賴性的FMD，反映了血流介導的內(nèi)皮細胞一氧化氮釋放功能。由于其無創(chuàng)性的特點，F(xiàn)MD成為最廣泛應用評估內(nèi)皮功能的方法，該檢測操作簡單、無創(chuàng)、可重復，用于血管病變早期檢測指標之一，并被廣泛用于臨床研究，作為評估心血管疾病風險的替代性終點指標以及預后指標。內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化血管病變的重要進展性預測指標，一項針對618例無心臟病的健康受試者的研究，對受試者平均隨訪4.6年，結(jié)果顯示，前臂肱動脈FMD是心血管事件發(fā)生的獨立預測因素，其FMD切點為11.3%，即FMD≤11.3%的受試者其預后心血管事件發(fā)生率更高[10]。關于FMD的臨床應用價值已有多項研究表明，但關于FMD檢測的標準化案尚缺乏科學共識，檢查高度依賴檢測者的技術水平，且受到多種因素干擾，另外超聲檢查不適于高精度檢測。因此，F(xiàn)MD檢查的臨床應用的公認可操作性標準還需進一步確定。

2.2.2 脈搏波（PWV）PWV是檢測動脈硬化程度的主要指標之一，反映了某一區(qū)域的動脈僵硬度，其改變是動脈結(jié)構(gòu)與功能異常的總體反映：PWV速度越快，動脈硬化程度越重，順應性越差[11]。PWV常用測量部位包括頸股動脈、頸橈動脈、肱踝動脈等，頸股動脈PWV（cfPWV）主要用于評價大動脈（彈性動脈）的血管衰老；頸橈動脈PWV（crPWV）主要反映外周動脈（肌性動脈）的血管衰老程度；肱踝動脈PWV（baPWV）則反映彈性動脈及部分肌性動脈（下肢股動脈至踝動脈）的血管僵硬度。PWV與Framingham積分正相關，對冠心病診斷亦有預測價值[12]。cfPWV是評估PWV的金指標，彈性正常（CF-PWV≤9 m/s，CAVI≤9），彈性降低（CF-PWV＞9 m/s，CAVI＞9）。

2.2.3 心踝血管指數(shù)（CAVI）心踝血管指數(shù)是一項來源于僵硬度系數(shù)β的新的動脈僵硬度的評估指標，與動脈僵硬度和順應性有關。與PWV相比，CAVI在檢測時不受即刻血壓影響。研究表明，CAVI是一項反映血管健康的有用指標，與高血壓、糖尿病、代謝綜合征及血脂紊亂患者的動脈損傷有關，成為評估血管健康的有用指標。

2.2.4 頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）IMT是采用高頻B型超聲探頭測定的動脈腔-內(nèi)膜界面與中膜-外膜界面之間的距離，IMT增厚是血管衰老的標志性結(jié)構(gòu)改變。頸總動脈IMT是心腦血管風險的獨立預測指標。頸動脈IMT每增加0.1 mm，患者發(fā)生心肌梗死的危險性增加11%。在健康人群，IMT隨增齡呈現(xiàn)逐漸增加趨勢；在有動脈粥樣硬化性心血管危險因素的人群中，血管衰老加速，IMT增長速度也加快。IMT測量方法:一般取頸總動脈分叉處近端遠側(cè)壁1.0～1.5 cm處，若該處存在斑塊，則取病變近端1.0～1.5 cm處測量。目前國際上根據(jù)不同年齡階段推薦正常參考值為：40～49歲＜0.7 mm；50～59歲＜0.8 mm；60歲以上＜0.9 mm[13]。

2.2.5 MicroRNA及表觀遺傳學變化衰老內(nèi)皮細胞中microRNA表達譜發(fā)生顯著變化，據(jù)此推測，microRNA在內(nèi)皮細胞衰老過程中發(fā)揮了重要作用。Rippe等[14]報道，在衰老人群的主動脈內(nèi)皮細胞中，激活增殖/抑制凋亡的microRNA miR-21、miR-214和miR-92含量均降低，以及抑制Caveolin-1（Caveolin-1抑制eNOS活性）的miR-133a、抑制炎癥的miR-126均減少；抑制eNOS的miR-221、miR-222及激活炎癥的miR-125b增加。Zhu等[15]發(fā)現(xiàn)microRNA-10A*（miR-10A*）、miR-21和它們的共同靶基因Hmga2對調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細胞（EPCs）的衰老至關重要。在年輕EPCs中過表達miR-10A*及miR-21能夠抑制Hmga2表達，導致EPC衰老，其體內(nèi)外形成新血管的能力下降。在年老的EPCs中抑制miR-10A*及miR-21則細胞的衰老標志物減少，細胞體內(nèi)外血管形成能力增強。其他如miR-34a、miR-217、miR-200c、miR-146a以及miR-181a等都與內(nèi)皮細胞衰老相關[16]。此外，衰老血管內(nèi)皮細胞中也存在DNA甲基化模式的改變、翻譯后的組蛋白修飾等表觀遺傳學的變化[17]。MicroRNA穩(wěn)定存在于體液中，可在細胞間交換并發(fā)揮作用，衰老內(nèi)皮細胞可能通過分泌microRNA而影響其他內(nèi)皮細胞或內(nèi)皮祖細胞。

3 血管早衰預警評估

Framingham血管年齡評價公式：Framingham心臟病研究圍繞8491例研究對象，隨訪12年，根據(jù)心血管事件的危險因素（如男性、高血脂、高血壓、糖尿病、吸煙等）建立了血管年齡公式，提出血管年齡概念，至今仍廣泛應用于臨床血管年齡的評估，指導心血管風險預防[18]。

結(jié)構(gòu)方程模型（SEM），也稱協(xié)方差結(jié)構(gòu)分析，是基于變量的協(xié)方差矩陣來分析變量之間關系的一種統(tǒng)計方法。SEM在醫(yī)學研究中主要用于研究潛變量間的相互關系和疾病的因果關系推斷。近20年來在醫(yī)學和衰老研究中應用SEM反映了數(shù)據(jù)處理方法學的進步，這種多維網(wǎng)狀的因果分析新方法，為我們?nèi)嬲J識和深入研究衰老生物學評價方法奠定了方法論的基礎。應用結(jié)構(gòu)方程模型研究衰弱危險因素，建立老年衰弱危險因素預警模型，能合理解釋各個危險因素與老年衰弱間的相互關系，為老年衰弱高危人群早期篩查的優(yōu)化策略構(gòu)建提供理論支持[19]。利用SEM建立血管早衰的多維網(wǎng)狀個體化評價體系（生物學年齡），不僅可以更好理解血管早衰機制，且有助于發(fā)現(xiàn)在血管衰老過程中起關鍵作用與具有診斷價值的新的生物學標志物。這是一條通向個體化醫(yī)學的道路，使未來衰老的個體化預測及干預成為可能。