何婧 鐘時(shí)勛

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科 (重慶 400016)

突發(fā)性耳聾（Idiopathic sudden sensorineural hearing loss，ISSHL）是耳鼻咽喉頭頸外科最常見的急癥之一，其定義為72小時(shí)內(nèi)發(fā)生的、原因不明的、至少在兩個(gè)連續(xù)頻率聽力下降≥20 dBHL的感音神經(jīng)性聽力損失[1]。我國突聾發(fā)病率近年有上升趨勢(shì)，但目前尚缺乏大樣本流行病學(xué)數(shù)據(jù)。由于突發(fā)性耳聾存在未治療而自發(fā)恢復(fù)的情況，所以實(shí)際發(fā)病情況比報(bào)告更多。早期診斷、全面評(píng)估以及積極干預(yù)，對(duì)提高患者聽力、改善預(yù)后及生活質(zhì)量有重要意義。

近年來有關(guān)突發(fā)性耳聾致病機(jī)制的假說主要集中在慢性炎癥和微循環(huán)障礙方面，相關(guān)治療也圍繞這兩方面展開。耳蝸的血液供應(yīng)主要依賴于單一的終末動(dòng)脈(迷路動(dòng)脈)，而耳蝸的毛細(xì)胞則表現(xiàn)出高耗氧、耐缺氧能力差的特征，當(dāng)內(nèi)耳微循環(huán)障礙時(shí)，可導(dǎo)致聽力損失[2]。慢性炎癥可導(dǎo)致內(nèi)耳血管內(nèi)皮功能障礙，吸引血栓形成因子，形成血栓或動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而使內(nèi)耳微循環(huán)障礙[3,4]。慢性炎癥還可引起耳蝸免疫失調(diào)，導(dǎo)致突發(fā)性耳聾[5]。

血液學(xué)檢查既方便又便宜，可提供有關(guān)血細(xì)胞亞群、凝血、血脂等信息。這些血液參數(shù)有的可反映機(jī)體炎性水平，有的可反映血栓和動(dòng)脈粥樣硬化的情況[6]。越來越多的疾病選擇運(yùn)用相關(guān)血液參數(shù)來評(píng)估疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)疾病嚴(yán)重程度分級(jí)、預(yù)測(cè)疾病預(yù)后。利用血液參數(shù)來預(yù)測(cè)突發(fā)性耳聾的發(fā)展與預(yù)后也是近年來研究的熱點(diǎn)。尋找便捷、有效的血液參數(shù)，在評(píng)估突發(fā)性耳聾的嚴(yán)重程度及疾病的預(yù)后、選擇治療策略、合理配置醫(yī)療資源等方面有重要意義。本文將就近年來應(yīng)用于預(yù)測(cè)突發(fā)性耳聾發(fā)生發(fā)展和預(yù)后的血液參數(shù)依其研究熱度進(jìn)行綜述。

1 白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)

白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)通常被用來反映機(jī)體的炎性水平。中性粒細(xì)胞在機(jī)體非特異性免疫反應(yīng)中起著重要的作用，而淋巴細(xì)胞主要參與特異性免疫反應(yīng)，是炎癥的調(diào)節(jié)或保護(hù)成分[7]。中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞同時(shí)也參與動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，被認(rèn)為是反映心血管疾病嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)其預(yù)后的有效指標(biāo)[5]。

在機(jī)體炎性狀態(tài)與突發(fā)性耳聾關(guān)系的相關(guān)研究中,Masuda M等[5]發(fā)現(xiàn)應(yīng)激導(dǎo)致的白細(xì)胞數(shù)升高、中性粒細(xì)胞數(shù)升高、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6升高的這種機(jī)體炎性狀態(tài)，誘導(dǎo)了耳蝸外側(cè)壁與突聾發(fā)生相關(guān)的NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的異常激活，導(dǎo)致了突聾。與IL-6、TNF-a等炎性細(xì)胞因子相比，白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)既可反映它們，又便宜易得，更適合用于臨床參考[8]。研究發(fā)現(xiàn)：過高的中性粒細(xì)胞數(shù)及白細(xì)胞數(shù)是突發(fā)性耳聾發(fā)病的危險(xiǎn)因子；淋巴細(xì)胞數(shù)的升高可能是突發(fā)性耳聾發(fā)病的保護(hù)因素；患者預(yù)后與中性粒細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)，而與淋巴細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)[9-11]。但也有研究認(rèn)為淋巴細(xì)胞數(shù)與發(fā)病及聽力恢復(fù)無顯著相關(guān)性[5，12]。

在臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，由于白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)是炎癥的單一度量參數(shù)，易受患者飲食、運(yùn)動(dòng)等機(jī)體狀態(tài)影響，故其與突發(fā)性耳聾的關(guān)系需排除相關(guān)影響因素或者借助復(fù)合參數(shù)。

2 血小板、平均血小板體積、血小板分布寬度

血小板在炎癥、血栓形成、和動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過程中均起著重要的作用。血小板水平可反映血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[13]。平均血小板體積(MPV)通過反映血液中血小板的大小，可反映血小板的活性和功能，血小板的體積越大其代謝越活躍，更能有效地發(fā)揮止血、促血管收縮和促炎功能[14-16]。血小板分布寬度（PDW）反映了血液中血小板大小的變化。這些血小板相關(guān)參數(shù)均被認(rèn)為與缺血性心血管疾病有關(guān)。

突發(fā)性耳聾的臨床表現(xiàn)，如突然發(fā)病、單側(cè)病變，與缺血性心血管疾病相似[16]。故一些臨床研究圍繞著血小板參數(shù)和突發(fā)性耳聾的關(guān)系展開，但研究結(jié)果尚存爭(zhēng)議。Durmus K等[8]和Ulu S等[13]的研究中，患者組的PLT、MPV、PDW值均明顯高于對(duì)照組，且預(yù)后不良組的PLT、MPV、PDW值高于預(yù)后良好組。胡志清等[17]的研究結(jié)果顯示，MPV診斷突聾的敏感度為89.1%，特異度為75.0%。但在Ulu S等[7]的研究中，PLT、MPV、PDW與突聾的發(fā)病及預(yù)后并無相關(guān)性。一項(xiàng)納入了1837名患者的薈萃分析[18]認(rèn)為MPV不能應(yīng)用于突聾的診斷和監(jiān)測(cè)，PLT可能是部分人群發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而PDW對(duì)突聾的臨床意義有待大樣本的研究來證實(shí)。

由于MPV、PDW和PLT易受年齡、吸煙、肥胖、抗凝藥物的使用等影響。故PLT、MPV、PDW與突發(fā)性耳聾的關(guān)系，有待進(jìn)一步高質(zhì)量的研究以確定或借助復(fù)合參數(shù)。

3 膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇

脂質(zhì)代謝異常是血管內(nèi)皮功能紊亂最重要的危險(xiǎn)因素。膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的增高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮炎癥和血栓形成[19]。而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）有抗炎、抗氧化、保護(hù)血管的作用。高脂血癥患者更易患血栓和動(dòng)脈粥樣硬化，當(dāng)此微循環(huán)變化發(fā)生在供應(yīng)耳蝸的血管時(shí)，則可能造成聽力損失。目前多數(shù)研究認(rèn)為高脂血癥是突聾發(fā)生的危險(xiǎn)因素。然而血脂與突聾預(yù)后的關(guān)系在現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道中結(jié)論不一，有的甚至觀點(diǎn)相反。這些觀點(diǎn)包括：（1）TC、TG、LDL-C、HDL-C均與突聾預(yù)后有關(guān)，TC、TG、LDL-C值越高，HDL-C值越低，則預(yù)后越差[20]；（2）只有TC與突聾預(yù)后相關(guān)，TC越高，預(yù)后越差[21]；（3）只有LDL-C/HDL-C的比值與預(yù)后相關(guān)，比值越高，預(yù)后越差[22]；（4）TC、TG、LDL-C、HDL-C對(duì)預(yù)后均無影響[23]。

目前普遍認(rèn)為高脂血癥是突發(fā)性耳聾發(fā)病的危險(xiǎn)因素，但是血脂異常與突發(fā)性耳聾預(yù)后的關(guān)系尚不明晰，臨床上也并未將降脂治療作為突發(fā)性耳聾治療的推薦。

4 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸。高同型半胱氨酸血癥（HHcy）被認(rèn)為是外周血管疾病和腦血管疾病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年有研究認(rèn)為HHcy也會(huì)增加突聾的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能為HHcy能引起脂質(zhì)過氧化，加速泡沫細(xì)胞形成、促進(jìn)氧自由基生成，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加血小板粘滯性，導(dǎo)致血黏度增加，影響內(nèi)耳微循環(huán)，從而造成聽力損失[24]。陳宏等人[25]發(fā)現(xiàn)突聾患者的Hcy、TC、TG、LDL-C水平及陽性檢出率均明顯高于正常組，且在患者中Hcy與LDL-C聯(lián)合檢測(cè)的陽性率高于各單項(xiàng)的陽性率，該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)Hcy和血脂在突發(fā)性耳聾的臨床篩檢和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有一定的價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)患者通過補(bǔ)充葉酸和維生素B12使Hcy水平降低，可以使聽力恢復(fù)水平提高[26]。說明Hcy水平與突發(fā)性耳聾的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。但目前臨床上關(guān)注此指標(biāo)較少。

5 單核細(xì)胞數(shù)與高密度脂蛋白膽固醇水平比值

單核細(xì)胞是分泌促炎和促氧化細(xì)胞因子最豐富的細(xì)胞之一，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素;高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）可以使血管內(nèi)皮細(xì)胞免受低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的氧化損害[27]。單核細(xì)胞數(shù)與HDL-C的比值（MHR）被認(rèn)為可以反映機(jī)體炎癥和氧化應(yīng)激程度，近幾年來作為一種新的心血管疾病預(yù)后指標(biāo)被廣泛運(yùn)用[28]。在既往的研究中單獨(dú)的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、HDL-C水平與突聾的關(guān)系并不明顯。Hasan等人[28]的研究發(fā)現(xiàn)MHR與突聾的預(yù)后成負(fù)相關(guān)，但是MHR不能預(yù)測(cè)突聾的發(fā)生。目前暫時(shí)只有該團(tuán)隊(duì)對(duì)MHR與突發(fā)性耳聾的關(guān)系有報(bào)道。

6 紅細(xì)胞分布寬度

紅細(xì)胞分布寬度（Red Cell volume Distribution Width,RDW）是血常規(guī)中代表紅細(xì)胞大小變異的參數(shù)，近年來，RDW在炎癥和微循環(huán)障礙中的臨床意義被大量研究證明，在一些炎性疾病和血栓疾病中：如急性冠脈綜合征，胰腺炎，類風(fēng)濕疾病等，高RDW值和不良的預(yù)后有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。Nonoyama H等人[29]的研究發(fā)現(xiàn)RDW值與突聾患者預(yù)后、聽力損失的嚴(yán)重程度均呈負(fù)相關(guān)。他們認(rèn)為機(jī)體的炎癥環(huán)境抑制了紅細(xì)胞成熟，使其變形能力降低，從而影響了耳蝸的血供，導(dǎo)致了突發(fā)性耳聾。該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為RDW與聽力恢復(fù)密切相關(guān)，可以為患者提供有用的預(yù)后信息。但目前僅有Nonoyama H團(tuán)隊(duì)提出上述觀點(diǎn)，故有待更多研究來進(jìn)一步驗(yàn)證RDW與突發(fā)性耳聾預(yù)后的關(guān)系。

7 纖維蛋白原

纖維蛋白原（Fibrinogen,Fg）是主要由肝細(xì)胞合成、具有凝血功能的糖基化大分子蛋白。血漿中Fg水平升高，會(huì)增加血液黏度，促使血小板聚集，導(dǎo)致血液高凝和血栓形成，影響微循環(huán)。纖維蛋白原升高被證實(shí)與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，并且被用來預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中等疾病的發(fā)展及預(yù)后[30]。

研究證明，F(xiàn)g水平的高低與突發(fā)性耳聾的發(fā)生有關(guān)，血漿Fg升高會(huì)使血液黏度增高，影響內(nèi)耳微循環(huán)，是突發(fā)性耳聾的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31，32]。余力生教授的團(tuán)隊(duì)研究了血漿Fg水平與不同類型突聾發(fā)病的相關(guān)性，其研究發(fā)現(xiàn)全頻型和高頻型突聾的發(fā)生與高纖維蛋白原水平有關(guān)，而低頻型突聾的發(fā)生與纖維蛋白原水平高低無明顯相關(guān)性，他們推測(cè)低頻型患者發(fā)病可能多與內(nèi)淋巴積水有關(guān)，而不是Fg升高引起的內(nèi)耳微循環(huán)障礙[30]。

近年的臨床研究證實(shí)，高Fg水平不僅與突聾的發(fā)生有關(guān)，還與預(yù)后不良有關(guān)，降低Fg對(duì)于治療突聾效果顯著[10，18，33-35]。余力生教授的團(tuán)隊(duì)也研究了Fg與全頻型突聾療效的相關(guān)性，結(jié)果顯示：治療前患者的Fg＜2g/L或＞4 g/L時(shí)，其療效較差；治療第3天時(shí)，F(xiàn)g波動(dòng)于0.7～0.9g／L時(shí)療效最好；治療第(7±1)天時(shí)的Fg＜1g/L時(shí)療效最好。該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為并不是纖維蛋白原控制得越低療效越好，過低的纖維蛋白原使紅細(xì)胞聚集能力下降，使內(nèi)耳微循環(huán)中攜氧的紅細(xì)胞減少，從而影響患者聽力的恢復(fù)[36]。

血漿纖維蛋白原水平與突聾發(fā)病、預(yù)后密切相關(guān)。伴隨著降低纖維蛋白原藥物(如巴曲酶)在臨床上的廣泛使用，臨床上監(jiān)測(cè)此指標(biāo)有重要意義。

8 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞數(shù)量比值、血小板與淋巴細(xì)胞數(shù)量比值

與易受各種病理和生理?xiàng)l件影響的單一度量參數(shù)中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、血小板計(jì)數(shù)相比，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞數(shù)量比值（NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞數(shù)量比值（PLR）可以更好地反映機(jī)體的狀態(tài)，這種優(yōu)勢(shì)來自于復(fù)合參數(shù)的穩(wěn)定性。NLR反映了免疫系統(tǒng)兩個(gè)矛盾但又互補(bǔ)的途徑的平衡：非特異性炎癥免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)炎癥、保護(hù)機(jī)體的免疫反應(yīng)，NLR值越高，提示機(jī)體炎癥程度越高[8，37，38]。PLR可以反映全身炎癥程度和血管內(nèi)皮損傷程度[39]，與動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈血栓形成有關(guān)。

既往研究證明NLR和PLR可以作為心腦血管疾?。毙怨诿}綜合征、短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中等）的獨(dú)立危險(xiǎn)因子和預(yù)測(cè)不良預(yù)后的指標(biāo)[4，13，33，40]。突發(fā)性耳聾的臨床表現(xiàn)與一些缺血性心腦血管疾病相似，因此猜測(cè)NLR、PLR可以像其在心腦血管疾病中的應(yīng)用一樣，作為預(yù)測(cè)突聾發(fā)病及預(yù)后的指標(biāo)。最近，在貝爾麻痹和耳鳴患者中也檢測(cè)到NLR值的升高，且被認(rèn)為是預(yù)后不良的因素[41-43]。故近年來關(guān)于NLR、PLR與突發(fā)性耳聾的研究也越來越多。

目前研究NLR、PLR與突發(fā)性耳聾關(guān)系的文獻(xiàn)，有以下幾個(gè)觀點(diǎn)：（1）NLR、PLR可作為預(yù)測(cè)突發(fā)性耳聾發(fā)生的指標(biāo)：多數(shù)研究數(shù)據(jù)表明患者NLR、PLR 值顯著高于健康人群[9，38，44]。有研究報(bào)導(dǎo)，對(duì)于預(yù)測(cè)突發(fā)性耳聾的發(fā)生，NLR和PLR的cut-off值分別為＞4.48 和＞146.75[38]；（2）NLR、PLR與突發(fā)性耳聾聽力損傷程度關(guān)系的研究較少，故結(jié)論尚不明晰；（3）NLR比PLR更能反映突發(fā)性耳聾的預(yù)后，PLR與突發(fā)性耳聾預(yù)后的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議：Cao Z等[14]的一項(xiàng)納入了972例研究對(duì)象的薈萃分析中認(rèn)為NLR、PLR均與突聾預(yù)后密切相關(guān)，且通過統(tǒng)計(jì)分析得出：治療有效組和無效組的平均NLR為3.16和4.85（P＜0.001）；治療有效組和無效組平均PLR為136.04和175.94（P＜ 0.001）。而在Chen L等人[9]的一項(xiàng)納入1029例研究對(duì)象的薈萃分析中，對(duì)入選的文獻(xiàn)根據(jù)研究區(qū)域、用藥、維持治療時(shí)間、隨訪時(shí)間等進(jìn)行亞組分析后，發(fā)現(xiàn)各亞組中NLR對(duì)突聾預(yù)后的評(píng)估結(jié)果仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PLR則失去了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故NLR、PLR與突聾預(yù)后的關(guān)系有待更多的前瞻性研究去證明；（4）NLR、PLR能否作為突發(fā)性耳聾分型的指標(biāo)尚不明確：關(guān)于NLR、PLR與不同聽力曲線型突發(fā)性耳聾關(guān)系的報(bào)道較少，Sun Y等人[4]認(rèn)為NLR、PLR值在各類型突聾之間無差異；張思林等人[10]的研究數(shù)據(jù)顯示，中低頻型、平坦型、高頻型及全頻型突聾的NLR值依次升高，認(rèn)為NLR可用于突聾的分型。

目前大多數(shù)研究認(rèn)為在臨床上監(jiān)測(cè)NLR和PLR是有意義的，可以作為突發(fā)性耳聾的預(yù)警指標(biāo)。但是既往文獻(xiàn)多為回顧性研究，NLR和PLR與突發(fā)性耳聾的關(guān)系需要更多前瞻性的研究來論證。

9 小結(jié)及討論

單一的白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)目前對(duì)突發(fā)性耳聾發(fā)生及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值已被更穩(wěn)定的復(fù)合參數(shù)NLR、PLR值代替。高TC、高TG、高LDL-C、低HDL-C是突發(fā)性耳聾發(fā)病的危險(xiǎn)因素，但是目前的研究并沒有確定任何單一的血脂參數(shù)可以作為預(yù)測(cè)突聾預(yù)后的指標(biāo)，而作為復(fù)合參數(shù)的LDL-C/HDL-C比值最近被認(rèn)為比單一的血脂參數(shù)更能反映聽力恢復(fù)情況，高LDL-C/HDL-C比值可能是患者預(yù)后不良的因素。

血漿纖維蛋白原水平與與全頻下降型突發(fā)性耳聾的發(fā)病、預(yù)后密切相關(guān)，降纖維蛋白原藥物(如巴曲酶)的使用明顯提高該類型突聾的療效也證明了此觀點(diǎn)。臨床上監(jiān)測(cè)此指標(biāo)有重要意義，如前所訴，全頻下降型突聾行巴曲酶治療過程中，治療第3天Fg維持在 0.7～0.9g／L、第7天維持在小于1g／L時(shí)療效顯著。

高NLR、PLR值提示機(jī)體炎癥水平高、血管內(nèi)皮功能障礙，被證明與突發(fā)性耳聾發(fā)生密切相關(guān)。NLR比PLR更能反映突聾預(yù)后，高NLR值與預(yù)后不良有關(guān)，PLR與預(yù)后的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。

通過對(duì)近年來與突發(fā)性耳聾發(fā)生發(fā)展和預(yù)后相關(guān)的血液參數(shù)的文獻(xiàn)的回顧與總結(jié)，我們認(rèn)為還有以下問題有待進(jìn)一步研究：1.Hcy、MHR、RDW與突聾相關(guān)的研究尚少，還有待更多的研究來驗(yàn)證；2.血脂異常與突聾預(yù)后的關(guān)系尚有爭(zhēng)議，可進(jìn)一步調(diào)查突聾患者是否可以通過抗血脂治療改變血脂水平而改善預(yù)后；3.臨床上監(jiān)測(cè)血漿纖維蛋白原水平指標(biāo)有重要意義，其值維持在什么水平對(duì)患者聽力恢復(fù)最佳還有待更多的研究去驗(yàn)證；4.目前關(guān)于NLR、PLR和突聾關(guān)系的研究大多都是橫斷研究，故可開展縱向研究進(jìn)一步探究其與預(yù)后、聽力下降程度、不同聽閾曲線類型的關(guān)系。