王玉娟，王一淳，藍信強

（威海市婦幼保健院，山東 威海 264200）

患兒女，生后19天，因“皮膚黃染15天來診。系第1胎第1產(chǎn)，妊娠41+1周，選擇性剖宮產(chǎn)兒，羊水、臍帶及胎盤未見異常，生后無窒息，體重3920g。生后母乳喂養(yǎng)，吃奶差，反應一般，哭聲稍弱。無發(fā)熱、嘔吐、腹瀉及抽搐、尖叫，無特殊氣味等情況。查體：體溫36.5℃，脈搏130次/min，呼吸56次/min。精神反應欠佳，嗜睡狀，膚色蒼黃。前囟平，頸軟，胸廓飽滿，三凹征（-），雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心音有力，律齊，心率130次/min，心前區(qū)未聞及雜音。腹膨隆，肝脾未觸及腫大。四肢肌張力偏低。吸吮反射、覓食反射、握持反射、擁抱反射均未引出。母孕期健康，否認遺傳代謝病家族史。

輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)7.45×109/L、中性粒細胞20.20%、淋巴細胞66.80%、單核細胞8.70%、血紅蛋白166 g/L、紅細胞壓積45.90%、血小板169×109/L；肝功：AST 78 U/L、ALT 19 U/L、GGT 126U/L、TBA63mol/L、TP58g/L、TBIL48.60μmol/L、IBIL 41.6 μmol/L、甲胎蛋白＞1210 ng/ml；凝血功能：PT 18.6 S（參考值11～14.5 S）PT% 、49%（參考值70%～150%）、APTT 47.2 S（參考值28～43.5 S）FIB 1.75 g/L（2～4 g/L）；尿常規(guī)正常；肝膽超聲檢查示肝臟略大，肝內(nèi)光點增粗增強。結合患兒臨床表現(xiàn)及輔助檢查結果，初步診斷：嬰兒肝炎綜合征，高度懷疑患兒存在遺傳代謝病，黃疸原因待診。為進一步明確診斷，采用血串聯(lián)質(zhì)譜分析法進行代謝病篩查，結果顯示：酪氨酸水平為 432.06 μmol/L（30～320 μmol/L）、琥珀酰丙酮水平為 8.35 μmol/L（比正常人高值升高10倍以上），兩者濃度均明顯升高；尿液氣相色譜-質(zhì)譜連用分析尿有機酸示4-羥基苯乳酸322.44 μmol/L和 4- 羥基苯丙酮酸31.50 μmol/L；應用基因捕獲配合高通量測序分析技術（NGS）對受檢者進行檢測，結果顯示患兒FAH基因c.520C＞T和c.314+1G＞T位點雜合突變。最終診斷：遺傳性酪氨酸血癥I型。建議患兒父母進行家系驗證，明確突變來源，為下一胎優(yōu)生優(yōu)育提供科學的指導。對該患兒建議低苯丙氨酸和低酪氨酸飲食，同時注意補充維生素和礦物質(zhì)，定期復查串聯(lián)質(zhì)譜，注意監(jiān)測酪氨酸濃度。

討論

遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型，又名肝腎型酪氨酸血癥，遺傳方式為常染色體隱性遺傳，是由于肝臟及腎臟等組織中缺乏延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）導致酪氨酸代謝障礙所致。FAH的編碼基因位于15q25.1，含有14個外顯子，DNA長度約35 kb，主要在肝臟和腎臟表達，迄今為止已報道約50余種突變類型。此酶缺乏時體內(nèi)馬來酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸在體內(nèi)不能正常分解代謝，只能通過旁路代謝途徑生成的琥珀酰乙酰乙酸和琥珀酰丙酮，上述物質(zhì)構成了主要的毒性中間代謝產(chǎn)物?；純后w內(nèi)大量累積的琥珀酰丙酮可導致肝臟細胞及紅細胞內(nèi)δ-氨基-γ-酮戊酸脫水酶的活性下降，進一步會導致卟啉合成代謝受到影響，從而尿中出現(xiàn)大量δ-氨基-γ-酮戊酸，同時可出現(xiàn)間歇性卟啉病的臨床癥狀，這可能是造成肝受損的原因，臨床可出現(xiàn)肝臟細胞脂肪變，同時肝臟門脈區(qū)被大量淋巴細胞及漿細胞浸潤，最終結局導致肝臟纖維化。

本病根據(jù)發(fā)病年齡在臨床上分為急性、慢性和亞急性三種類型，其中急性型最多見。急性型患兒多發(fā)病急驟，其早期臨床癥狀類似新生兒肝炎表現(xiàn)，部分患兒出現(xiàn)肝病危象，臨床上以嚴重出血傾向為主要表現(xiàn)，此類患兒常常在幾個月內(nèi)死于肝功能衰竭。亞急性型和慢性型患者通常在1～2歲起病，除肝功能損害表現(xiàn)外，還表現(xiàn)為腎小管功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，臨床上可見肝硬化、腎性糖尿、氨基酸尿等。遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型是一種可治療的遺傳代謝病，治療原則是減少酪氨酸的攝入和有毒代謝產(chǎn)物的堆積，治療包括低苯丙氨酸和低酪氨酸飲食；藥物尼替西農(nóng)（NTBC）通過阻止4-羥基苯丙酮酸向尿黑酸轉化，減少異常中間代謝產(chǎn)物從而發(fā)揮治療作用；肝移植主要用于對于飲食控制及尼替西農(nóng)療效不佳的患兒，已經(jīng)確診患有肝細胞癌的患者或暴發(fā)性肝功能衰竭的患者進行肝移植手術是唯一的治療手段。

在臨床工作中當遇到原因不明的嬰兒肝炎綜合征時，應考慮遺傳代謝病的可能，通過血串聯(lián)質(zhì)譜法代謝病篩查及尿液GC-MS檢查，可以為臨床診斷提供新的思路，必要時進行基因檢測，以便早期診斷早期治療。