喻超，隋成君，王秋石

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，沈陽 110001；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鞍山醫(yī)院疼痛科，遼寧 鞍山 114014；3.鞍鋼集團(tuán)總醫(yī)院介入科，遼寧 鞍山 114001）

疼痛是癌癥患者最常見癥狀之一，約80%的癌癥患者會在診療過程中出現(xiàn)癌性疼痛（簡稱癌痛）［1］，嚴(yán)重影響患者及其家人的生理、心理和社會生活狀態(tài)。目前國內(nèi)外控制癌痛的主要方法是口服阿片類鎮(zhèn)痛藥物，由于患者的疼痛程度和對此類藥物的反應(yīng)存在較大個體差異，故阿片類藥物的使用劑量需要個體化，初始用藥時需進(jìn)行劑量滴定。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)最新發(fā)布的惡性腫瘤實(shí)踐指南，明確提出疼痛管理應(yīng)達(dá)到“4A”目標(biāo)［2］：優(yōu)化鎮(zhèn)痛、優(yōu)化日常生活、不良反應(yīng)最小化和避免不恰當(dāng)給藥。為此，阿片類藥物使用方法也在不斷改進(jìn)，經(jīng)典的阿片類藥物劑量滴定方法采用鹽酸嗎啡片單藥，首先根據(jù)患者既往用藥情況和目前的疼痛程度確定初始劑量，然后每隔1 h進(jìn)行1次評估和藥物劑量的調(diào)整，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是具有安全性，但由于程序過于繁瑣且需要專業(yè)人員指導(dǎo)，對于居家患者常難以實(shí)現(xiàn)。

為了克服傳統(tǒng)方法的不足，臨床采用以阿片類藥物緩釋制劑為背景聯(lián)合鹽酸嗎啡片的治療方案，但具體方案尚未統(tǒng)一［3-4］，且多數(shù)方案都限于住院患者。因此，本研究探討了居家患者是否可以采用此類方案以及具體的用藥原則。

1 材料與方法

1.1 研究對象及分組

經(jīng)中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會同意批準(zhǔn)，選取2016年6月至2017年6月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛門診就診的60例中重度癌痛患者，簽署知情同意書后納入研究。其中男33例，女27例，年齡40～75歲。原發(fā)腫瘤：肺癌16例，結(jié)直腸癌20例，乳腺癌6例，胰腺癌4例，胃癌1例，肝癌2例，腎癌1例，前列腺癌3例，膀胱癌1例，卵巢癌3例，胸腺癌1例，淋巴瘤2例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：入組前，患者平均疼痛數(shù)字評分［5］（numerical rating scale，NRS）≥4分；無阿片類藥物過敏史，阿片類藥物未耐受；無嚴(yán)重的心、腦、肺功能障礙；無重度肝、腎功能不全；卡氏功能狀態(tài)評分≥50分；觀察期間未行放化療等治療；預(yù)計(jì)生存期超過2個月；能合作評價(jià)疼痛程度及藥物反應(yīng)。

將60例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B 2組，每組30例。A組為鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合鹽酸嗎啡片治療組，其中男性16例，女性14例，平均年齡54歲，中度疼痛17例，重度疼痛13例；B組為鹽酸嗎啡片單藥治療組，其中男17例，女13例，平均年齡55歲，中度疼痛18例，重度疼痛12例。2組患者年齡、性別分布、中重度癌痛分布情況等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 滴定方法

鹽酸羥考酮緩釋片（北京萌蒂制藥有限公司），10 mg/片；鹽酸嗎啡片（東北制藥集團(tuán)沈陽第一有限公司），5 mg/片。嗎啡與羥考酮藥物等效劑量比采用3∶2，即30 mg嗎啡與20 mg 羥考酮產(chǎn)生相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效應(yīng)。

A組采用鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合鹽酸嗎啡片滴定治療，鹽酸羥考酮緩釋片初始劑量10 mg，每12 h 1次口服。服藥1 h后評估鎮(zhèn)痛療效及不良反應(yīng)。若疼痛完全緩解或減輕至可耐受者，繼續(xù)觀察；若疼痛不緩解或有爆發(fā)痛時，給予鹽酸嗎啡片5 mg（即為單次羥考酮緩釋片劑量的一半）口服，1 h后再行評估，處理同前。

B組采用鹽酸嗎啡片滴定治療，起始劑量5 mg，每4 h 1次口服。服藥1 h后評估療效及不良反應(yīng)。若疼痛完全緩解或減輕至可耐受者，繼續(xù)觀察；若疼痛不緩解或有爆發(fā)痛時，繼續(xù)給予鹽酸嗎啡片5 mg（與單次嗎啡背景用量相等）口服，1 h后再行評估，處理同前。

A、B組均以爆發(fā)痛次數(shù)和影響睡眠情況為調(diào)整依據(jù)，每24 h調(diào)整1次藥物劑量。若疼痛不影響睡眠且爆發(fā)痛次數(shù)＜3次，維持目前劑量不變；若疼痛影響睡眠或爆發(fā)痛≥3次，A組鹽酸羥考酮緩釋片劑量增加50%，B組鹽酸嗎啡片背景劑量每次增加5 mg，疼痛評估及爆發(fā)痛的處理同第1天，以此類推，直至劑量滴定達(dá)疼痛不影響睡眠且每日爆發(fā)痛次數(shù)＜3次。

1.3 評價(jià)方法

1.3.1 疼痛程度分級標(biāo)準(zhǔn)：按NRS評分，疼痛程度分為0～10分。0 分為無痛；1～3分為輕度疼痛，即略有疼痛感，未影響生活和工作，睡眠不受干擾；4～6分為中度疼痛，即疼痛感明顯，無法忍受，需用止痛劑，睡眠受干擾；7～10分為重度疼痛，即疼痛感非常劇烈，嚴(yán)重影響睡眠，伴有植物神經(jīng)功能紊亂癥狀，無法忍受，需用止痛劑。

1.3.2 爆發(fā)痛定義：普遍推薦2009年英國和愛爾蘭姑息治療協(xié)會［6］的定義，指在背景痛控制相對穩(wěn)定、鎮(zhèn)痛藥物充分應(yīng)用的前提下，自發(fā)或在某些可預(yù)知或不可預(yù)知因素的誘發(fā)下突然出現(xiàn)的短暫疼痛加重。

1.3.3 疼痛緩解度評定方法：根據(jù)患者NRS評分，參照世界衛(wèi)生組織疼痛治療緩解分級標(biāo)準(zhǔn)［7］分為4 級。完全緩解（complete remission，CR），無痛；部分緩解（partial remission，PR），疼痛較用藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾；輕度緩解（mild relief，MR），疼痛較用藥前減輕，但仍有明顯疼痛，睡眠受干擾；無效（no relief，NR），與治療前比較無緩解。CR+PR為有效，疼痛緩解率（%）=（CR+PR）/總例數(shù)×100。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 疼痛NRS評分和疼痛緩解率：記錄患者用藥前和用藥后第1、2、3、7天的疼痛NRS評分，并據(jù)此計(jì)算用藥后的疼痛緩解率。

1.4.2 爆發(fā)痛：記錄患者用藥前和用藥后第1、2、3、7 天的爆發(fā)痛次數(shù)。

1.4.3 睡眠時間和總體不良反應(yīng)發(fā)生率：分別記錄患者用藥前和用藥后第7天的睡眠時間，即不受疼痛干擾的夜間連續(xù)睡眠時間；用藥后第7天記錄患者滴定過程中惡心嘔吐、便秘、厭食、嗜睡、排尿困難、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并計(jì)算相應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解率

根據(jù)患者用藥后的NRS評分和世界衛(wèi)生組織疼痛緩解分級標(biāo)準(zhǔn)，分別計(jì)算2組患者用藥后第1、2、3、7天的疼痛緩解率。用藥后2組患者疼痛均有所緩解，用藥后第1、2、3天A組患者的疼痛緩解率明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第7天2組疼痛緩解率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者疼痛緩解率Tab.1 The pain relief rate in each group

2.2 爆發(fā)痛次數(shù)

分別記錄2組患者用藥前及用藥后第1、2、3、7天爆發(fā)痛次數(shù)，并取均值。用藥后2組患者平均爆發(fā)痛次數(shù)均有所減少，其中用藥后第1、2、3天A組患者平均爆發(fā)痛次數(shù)少于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第7 天2組平均爆發(fā)痛次數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 睡眠時間

治療前A、B組患者的平均睡眠時間分別為（4.0±1.2）h和（4.1±1.1）h，用藥1周后分別為（6.5±1.3）h和（6.0±1.5）h。與治療前比較，治療后2組患者的睡眠時間均延長（P＜0.05），睡眠質(zhì)量均有改善。但治療后2組比較，平均睡眠時間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

服用阿片類藥物后常見不良反應(yīng)有便秘、惡心嘔吐、厭食、嗜睡、尿潴留、皮膚瘙癢等，尤其在用藥第1周內(nèi)發(fā)生率較高。記錄2組患者用藥1周內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計(jì)算發(fā)生率。2組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，其中便秘和惡心嘔吐在2組患者中發(fā)生率較高，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余不良反應(yīng)的發(fā)生率2組比較亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表3。

表2 2組患者爆發(fā)痛次數(shù)Tab.2 The frequency of episodes of breakthrough pain in each group

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率［n （%）］Tab.3 The incidence of adverse reactions in each group［n （%）］

3 討論

有研究［8］指出，65%以上的門診癌痛患者未得到及時有效的治療。由于患者和家屬缺乏醫(yī)學(xué)專業(yè)知識，對阿片類藥物的認(rèn)識存在嚴(yán)重誤區(qū)，擔(dān)心“成癮”而不敢使用。加之家庭護(hù)理能力薄弱，對藥物的療效評估及劑量的調(diào)整方法掌握不佳，導(dǎo)致患者鎮(zhèn)痛效果不理想。鹽酸羥考酮緩釋片屬強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，其主要特點(diǎn)是含32%即釋部分和68%緩釋部分，快速起效、平穩(wěn)持續(xù)鎮(zhèn)痛，國內(nèi)外已廣泛用于中重度癌痛患者的治療［9］。

劉勇等［10］的meta分析發(fā)現(xiàn)，羥考酮緩釋片組在1、4、24 h的疼痛緩解率、滴定周期和鎮(zhèn)痛起效時間方面均顯著優(yōu)于嗎啡即釋片組，惡心嘔吐、便秘的發(fā)生率顯著低于后者，羥考酮緩釋片組可以更快速地完成劑量滴定，是中重度癌痛滴定的更好選擇。研究［11］顯示，91.7%～93.1%的患者在口服羥考酮緩釋片后24 h 內(nèi)可控制疼痛，且24 h內(nèi)平均爆發(fā)痛次數(shù)減少優(yōu)于嗎啡片［12］。龔黎燕等［13］對74例中重度癌痛患者的鎮(zhèn)痛結(jié)果進(jìn)行研究，提出鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合即釋嗎啡可減少滴定周期。羥考酮緩釋片可起到簡化滴定的作用，平穩(wěn)安全鎮(zhèn)痛，還能明顯改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的依從性［14］。研究［15］提示，對于中重度癌痛患者，羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療的療效顯著優(yōu)于羥考酮緩釋片或嗎啡片單獨(dú)給藥治療，惡心嘔吐發(fā)生率更低。

本研究采用鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合鹽酸嗎啡片，在初始滴定3 d后總體疼痛緩解率達(dá)90%，對肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等不同來源的中重度癌痛均有較好的療效，降低爆發(fā)痛次數(shù)的時效性優(yōu)于鹽酸嗎啡片單藥治療組，減少了滴定時間，不良反應(yīng)方面未見明顯差異。用羥考酮緩釋片滴定鎮(zhèn)痛時處理爆發(fā)痛和調(diào)整劑量時的方法簡化記憶為“一半一半”，即處理爆發(fā)痛時的嗎啡劑量為羥考酮緩釋片劑量的一半，需要上調(diào)羥考酮緩釋片劑量時增加原劑量的一半劑量。藥物劑量的調(diào)整根據(jù)爆發(fā)痛的次數(shù)及疼痛是否影響睡眠，不再進(jìn)行詳細(xì)繁瑣的計(jì)算，簡單實(shí)用。

綜上所述，以鹽酸羥考酮緩釋片為基礎(chǔ)、按需備用鹽酸嗎啡片的簡化滴定方案用于治療中重度癌痛簡單實(shí)用，容易記憶且易于掌握運(yùn)用，值得臨床推廣。