熊瑩 司瑜 張志鋼

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 中山大學(xué)聽力與語言學(xué)研究所(廣州510120)

TS又稱為先天性卵巢發(fā)育不全或性腺發(fā)育不全綜合征，是X性染色體數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變所導(dǎo)致的性染色體疾病，其活產(chǎn)女嬰發(fā)病率約為1/2000～1/2500[1]。身材矮小和第二性征發(fā)育障礙為其主要臨床表現(xiàn)[2]。

TS核型可分為4類：單一型（40%-50%）、嵌合型（18%-28%）、X染色體結(jié)構(gòu)異常（10%-12%）、含Y染色體核型（10%）[3]。各類核型的發(fā)生機(jī)制各不相同。單一型(45,X)在TS中最常見，癥狀也最典型。其發(fā)生是由于卵子（或精子）的性染色體在減數(shù)分裂時(shí)不分離，使一個無性染色體的卵子（或精子）與一個帶有X染色體的精子（或卵子）結(jié)合而成[4]。嵌合型（45,X/46,XX;45,X/47,XXX;45,X/46,XX/47,XXX）的發(fā)生可能是由于受精卵卵裂過程中姐妹染色單體未分離或染色體丟失導(dǎo)致[4]。此外，染色體發(fā)生斷裂后未發(fā)生重接，無著絲粒部分丟失或姐妹染色單體的著絲粒發(fā)生異常的橫裂則會導(dǎo)致X染色體結(jié)構(gòu)異常（46,XX,del(p22.3);46,X,r(X)/46,XX 46,X i(Xq);46,X,idic(Xp);X-autosome translocation,unbalanced 46,XX,del(q24)46,X,idic(X)(q24)）[4]。含Y染色體核型（45,X/46,XY）較為少見，其表型多樣，其發(fā)生原因可能是核型46,XY在受精卵卵裂時(shí)，部分細(xì)胞Y染色體發(fā)生后期遲滯，也可能是Y染色體片段的丟失所致[5]。

目前，染色體核型分析為TS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但并不是所有個體都需要進(jìn)行核型分析[3]?；颊弑仨氈辽俜弦韵乱豁?xiàng)臨床特征：①胎兒囊性水腫或水腫，特別是當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的特發(fā)性身材矮小時(shí)；②阻塞性左側(cè)先天性心臟缺陷；③原因不明的青春期或月經(jīng)初潮延遲；④不孕不育；⑤特殊面容，并至少符合以下兩項(xiàng)伴隨癥狀：①腎臟異常（馬蹄形，缺失或發(fā)育不全）；②馬德隆畸形；③神經(jīng)心理問題和/或精神問題；④多個典型或黑素細(xì)胞痣；⑤發(fā)育不良或指甲過凸；⑥其他先天性心臟病；⑦發(fā)生聽力障礙的年齡＜40歲，身材矮小，才須對患者進(jìn)行染色體核型分析，并根據(jù)其核型予以確診TS。

本文主要從耳部疾患與TS之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 TS相關(guān)的耳部發(fā)育

TS患者耳部發(fā)育與生長調(diào)節(jié)基因（SHOX基因）存在一定相關(guān)性，該基因位于X和Y染色體短臂末端（Xp22.33和Yp11.33）[6,7]。SHOX 基因缺乏會影響外胚層第一鰓弓(下頜弓)、第二鰓弓(舌骨弓)及中胚層間充質(zhì)組織分化為耳廓，故TS患者常有耳廓畸形的表現(xiàn)；另外，SHOX基因缺乏還會導(dǎo)致外耳道的向下傾斜以及咽鼓管的走向異常[8]。Dumancic等和Bucerzan等對TS患者的顱面發(fā)育進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)2/3的患者有后顱底顯著縮短、顱底角增大的顱面畸形表現(xiàn)，且常伴有低耳位（40%）、耳廓畸形（16%）[9,10]。耳廓畸形、低耳位只在部分TS患者中出現(xiàn)，這可能與SHOX基因缺乏程度相關(guān)。同時(shí)，Chan等對10名患有聽力障礙的TS患者進(jìn)行顳骨HRCT檢查，觀察患者耳部發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)2例傳導(dǎo)性聽力損失(Conductive Hearing Loss，CHL)患者HRCT結(jié)果顯示鼓膜異常，但并未發(fā)現(xiàn)聽骨破壞跡象；8例感音神經(jīng)性聽力損失(Sensorineurinal Hearing Loss，SNHL)患者HRCT結(jié)果也未提示任何中耳或內(nèi)耳異常[11]。雖然以上結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)聽力障礙的TS患者存在中內(nèi)耳發(fā)育異常，但此研究樣本量相對較少，并不能說明TS患者耳部發(fā)育是否存在異常。另外，Hultcrantz等和Fish等分別在實(shí)驗(yàn)動物水平和人體水平對TS患者聽覺器官發(fā)育情況進(jìn)行研究。在實(shí)驗(yàn)動物水平，Hultcrantz等將核型為45,X的Turner小鼠與健康小鼠進(jìn)行比較，觀察到Turner小鼠耳蝸基底轉(zhuǎn)角外毛細(xì)胞丟失、內(nèi)毛細(xì)胞傳入樹突水腫腫脹及聽覺器官過早衰老的現(xiàn)象[12]。在人體水平研究中，F(xiàn)ish等通過對9例自然流產(chǎn)的TS患兒顳骨進(jìn)行組織學(xué)分析，并與自然流產(chǎn)的非TS胎兒顳骨進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)僅在1例13周胎兒中觀察到雙側(cè)耳蝸頂轉(zhuǎn)中度發(fā)育不良，耳蝸?zhàn)詈蟀肴ξs，且不含Corti器；1例16周胎兒左耳耳蝸略微縮短（2.25圈），其余7例均表現(xiàn)出典型的2.5圈耳蝸，且外毛細(xì)胞和內(nèi)毛細(xì)胞正常分布在基底、中間、頂轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)角處[13]。實(shí)驗(yàn)動物與人體試驗(yàn)水平之間的差異可能是兩種研究對象自身差異導(dǎo)致的，也可能是由于耳蝸發(fā)育異常只存在于某些TS亞組中。

2 TS相關(guān)的耳部疾患

分泌性中耳炎主要在兒童期高發(fā)，正常人群中的發(fā)病率約為16%[14]，而TS患者中發(fā)病率卻高達(dá)60%[15]。雖然發(fā)病高峰年齡段在正常人群與TS患者中無差異，但TS患者患分泌性中耳炎的概率顯著高于正常人群。造成這種發(fā)病率差異的具體機(jī)制仍不明確。目前的研究認(rèn)為，可能與TS患者的X染色體p臂缺失和顱底發(fā)育異常相關(guān)[7,16]。X染色體p臂的丟失可導(dǎo)致顳骨或咽鼓管發(fā)育障礙，而這種發(fā)育障礙可能會使中耳頻繁感染，中耳反復(fù)感染易導(dǎo)致分泌性中耳炎的發(fā)生，且X染色體丟失的p臂基因（如SHOX基因）越多，這種發(fā)育障礙就會越嚴(yán)重[7,17]。此外，研究顯示，TS患者分泌性中耳炎的發(fā)生可能與其顱底（尤其是在蝶鞍和枕骨大孔之間）長度較短、顱底角增大的特點(diǎn)相關(guān)[9]。同時(shí)，在核型與分泌性中耳炎相關(guān)性研究中，研究發(fā)現(xiàn)，核型為45,X和46,X,i(Xq)的TS患者比其他核型分泌性中耳炎發(fā)病率更高[7]。而Bois等研究發(fā)現(xiàn)，雖然核型為45,X和46,X,i(Xq)的TS患者分泌性中耳炎的發(fā)病率更高，但核型之間分泌性中耳炎發(fā)病率并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]，故TS患者核型差異并沒有增加分泌性中耳炎的發(fā)病率。

膽脂瘤在正常人群中的發(fā)病率為6.8-10/10萬[19]，其復(fù)發(fā)率約為45%[20]，而TS患者膽脂瘤發(fā)病率為5%，復(fù)發(fā)率可達(dá)75%[21]，可見TS患者膽脂瘤發(fā)病率及復(fù)發(fā)率顯著高于正常人群。Verver等對這一現(xiàn)象進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)TS患者顱面部發(fā)育畸形或咽鼓管功能障礙可能是導(dǎo)致其發(fā)生膽脂瘤的主要原因[17]。由于顱面部發(fā)育不良，導(dǎo)致嚴(yán)重咽鼓管功能障礙；又由于TS患者常存在上顎畸形使液體易在中耳聚集，上述兩種因素共同作用，易引發(fā)中耳感染，長期的中耳感染，則最終導(dǎo)致中耳膽脂瘤的形成[22,23]。與此同時(shí)，咽鼓管解剖或病理性改變使其功能減退或喪失，致中耳處于負(fù)壓狀態(tài)，鼓膜菲薄內(nèi)陷，而內(nèi)陷的發(fā)展使解剖通道進(jìn)一步狹窄，另外，異位的上皮組織與角蛋白在狹窄處堆積，為微生物增殖提供適宜環(huán)境，其長期作用形成生物膜，導(dǎo)致慢性感染，從而形成膽脂瘤[24]。此外，Lim等對TS患者膽脂瘤與核型之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)核型為45,X和46,Xi（Xq）的TS患者比其他核型更易患膽脂瘤[25]。

TS患者聽力損失發(fā)病率要高于正常人群，在45,X或46,Xi（Xq）核型的TS女性中，聽力下降發(fā)生更為頻繁，并且隨著年齡的增長而惡化[26,27]。TS患者聽力損失類型包括CHL、SNHL和混合性聽力損失(Mixed Hearing Loss，MHL)。TS患者CHL的發(fā)生率為6%～47%[27-29]，在兒童和青少年中的發(fā)生比成人更普遍[15,28]。中耳反復(fù)感染與鼓膜病變是TS患者發(fā)生CHL的主要原因[29]。此外，Barrenas等對CHL與核型進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)CHL與核型存在相關(guān)性，完全p臂缺失的TS受試者發(fā)生CHL的可能性是部分缺失受試者的三倍[7]。然而郝津生等研究發(fā)現(xiàn)CHL發(fā)生與核型并不存在相關(guān)性[30]。兩項(xiàng)研究結(jié)果相反，可能是由于研究方法及測量手段的差異所導(dǎo)致。SNHL是TS患者發(fā)生聽力損失的最常見類型，以高頻聽力損失和/或中頻聽力下降為主，其主要發(fā)生在成年人中[15,31]，且SNHL的程度隨著年齡的增加而逐漸加重[17]。目前，Barrenas等認(rèn)為SNHL發(fā)生與細(xì)胞周期有關(guān)[32]，細(xì)胞周期延遲，毛細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致SNHL。研究發(fā)現(xiàn)，TS患者在出生時(shí)基底轉(zhuǎn)角的毛細(xì)胞密度就比正常人低，推測TS中高頻聽力損失的早期發(fā)生可能是毛細(xì)胞數(shù)量減少的結(jié)果。另外，核型為45,X和45,X/46,Xi（Xq）的女性發(fā)生SNHL的程度比其他核型更嚴(yán)重[7]。但另一項(xiàng)研究表明不同核型患者發(fā)生SNHL的嚴(yán)重程度并無差異[18]。這可能是兩項(xiàng)研究所選取的研究對象年齡段的差異所致。MHL在TS患者中也有所報(bào)道，其發(fā)病率較低，MHL發(fā)生可能與慢性中耳炎的發(fā)生相關(guān)[18]。

此外，鼓膜異常、乳突炎、低耳位、耳廓畸形等耳部疾患在TS患者中也很常見[10,11]。鼓膜異常和乳突炎常繼發(fā)于慢性中耳炎。低耳位及耳廓畸形則是發(fā)育障礙所致。另外，Baxter等報(bào)道了一例TS患者出現(xiàn)無癥狀的前庭功能障礙的病例[33]。在此之前并沒有關(guān)于TS與前庭功能障礙的研究報(bào)道，但TS與前庭功能障礙的相關(guān)性及機(jī)制尚不清楚，還需要進(jìn)一步研究。

3 TS治療進(jìn)展

TS患者的全身治療主要圍繞促進(jìn)生長及第二性征發(fā)育展開。生長激素（Growth Hormone，GH）能有效的促進(jìn)TS患者身高的增長，一般在12-13歲前，最好在4-5歲時(shí)使用，能使TS患者在兒童期及成年期身高達(dá)到正常對應(yīng)發(fā)育時(shí)期高度[3,34]。對促進(jìn)其第二性征的發(fā)育，目前主要推薦使用性激素替代治療，一般在11-12歲之間開始使用，一直持續(xù)到成年期后2-3年，能使TS患者正常進(jìn)入青春期[3,35]。雖然GH及性激素對TS患者生長及第二性征發(fā)育有促進(jìn)作用，但大量研究顯示GH及性激素對TS患者聽力損失、分泌性中耳炎、膽脂瘤等其他耳部疾患并無作用[17,36,37]。目前，TS患者耳部疾患的治療主要通過對癥處理。對患分泌性中耳炎的TS患兒早期主要通過抗生素、鼓膜置管來治療[3]。研究表明首次鼓膜置管時(shí)的年齡與后期鼓室成形術(shù)和/或鼓室乳突切除術(shù)的需求顯著相關(guān)（P＜0.036），即鼓膜置管時(shí)的年齡越小，后期鼓室成形術(shù)或鼓膜乳突切除術(shù)的需求越低。因此提倡早期鼓膜置管以降低未來鼓室乳突手術(shù)的必要性[38]。若疾病進(jìn)一步進(jìn)展，則須行鼓室成形術(shù)和/或鼓室乳突切除術(shù)。另外，研究表明后期鼓室成形術(shù)或鼓膜乳突切除術(shù)的需求與核型之間沒有相關(guān)性[15]?，F(xiàn)階段，對于TS患者膽脂瘤的干預(yù)措施，Zanetti等進(jìn)行了相關(guān)回顧性分析，發(fā)現(xiàn)行乳突切除術(shù)切除膽脂瘤的TS患者發(fā)生復(fù)發(fā)性膽脂瘤的概率明顯降低，只有25%TS患者的氣骨導(dǎo)差＞30db,且骨傳導(dǎo)閾值均未受影響，因此，推薦將乳突切除術(shù)作為TS患者治療膽脂瘤的首選治療手段[39]。此外，Lim等在對179例TS患者的研究中，發(fā)現(xiàn)核型均為45,X和46,Xi（Xq）的7例TS合并膽脂瘤患者，并對其進(jìn)行相應(yīng)的手術(shù)處理，在觀察期間內(nèi)發(fā)現(xiàn)1例核型為45,X的患者右耳膽脂瘤2次復(fù)發(fā)，1例核型為46,Xi（Xq）的患者右耳膽脂瘤1次復(fù)發(fā)，但目前并沒有研究表明膽脂瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與核型存在相關(guān)性[25]。目前，對于可能發(fā)生SNHL的TS患者應(yīng)從嬰兒期開始進(jìn)行終身年度聽力篩查；對已經(jīng)發(fā)生SNHL的患者推薦使用助聽器（包括植入式骨傳導(dǎo)設(shè)備和人工耳蝸植入設(shè)備），目前沒有證據(jù)表明應(yīng)采用區(qū)別于一般患者的治療方式[28,40]。Bonnard等對佩戴助聽器與未佩戴助聽器的發(fā)生聽力損失的TS患者進(jìn)行聽力檢查，結(jié)果顯示3/4佩戴助聽器的TS患者有輕度聽力損失，且所有佩戴助聽器合并發(fā)生輕度聽力損失的TS患者在3 kHz時(shí)的聽力閾值＞30 dB，這表明使用助聽器可能延緩HL進(jìn)展，但不能改善TS患者聽力。另外，該研究還指出助聽器的使用效果與核型之間不存在相關(guān)性[15]。

4 展望

目前，臨床醫(yī)生將淋巴水腫、身材矮小、青春期發(fā)育障礙等TS特征性臨床表現(xiàn)作為TS篩查標(biāo)準(zhǔn)，但嬰兒期淋巴水腫只出現(xiàn)在12.3%的TS患者中，身材矮小到5-6歲之后才有所表現(xiàn)，另外，30%的TS患者會出現(xiàn)自發(fā)性青春期發(fā)育，這就導(dǎo)致TS患兒易被延誤診斷[41]。近年來，大量研究表明TS患者分泌性中耳炎、膽脂瘤、聽力損失的發(fā)病率顯著高于普通人群，且發(fā)病年齡普遍較小。盡管TS導(dǎo)致耳部疾患高發(fā)病率的具體機(jī)制仍不明確，但科研工作者還是將TS視為兒童早期出現(xiàn)中耳疾患、聽力障礙和隨后殘疾的高危險(xiǎn)因素。雖然耳部疾患并未危及TS患者生命，但其對學(xué)習(xí)、心理、生活造成一定影響。因此，對TS的早期診斷及對其并發(fā)癥的早期干預(yù)尤為重要。因此，我們建議對于因分泌性中耳炎、膽脂瘤、聽力損失等耳部疾患多次就診的患兒，耳鼻喉科醫(yī)生應(yīng)關(guān)注其生長發(fā)育情況，定期做身高和體重監(jiān)測，必要時(shí)進(jìn)行染色體核型分析。對于已確診的TS患兒，內(nèi)分泌科醫(yī)生應(yīng)關(guān)注其耳健康，定期進(jìn)行內(nèi)鏡檢查及聽力監(jiān)測。雖然研究已證實(shí)激素對TS患者聽力及相關(guān)耳部疾患無保護(hù)作用，但在早期用激素治療可促進(jìn)TS患者生長及第二性征發(fā)育，而對其出現(xiàn)的耳部癥狀應(yīng)接受相應(yīng)的耳?？浦委?。