孫蓬閣，董書理，李衛(wèi)彬，萇亞萍，程翠婷，何兆輝，惠學志

(1.河南大學 研究生院，河南 開封 475000；2.河南大學第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 開封 475000)

血管成形術(shù)和支架置入術(shù)是穩(wěn)定閉塞性冠狀動脈疾病和急性心肌梗死的標準治療方案。近年來，幾種可生物降解支架已進入臨床前評估及臨床實踐階段。血管成形術(shù)后為了防止血管彈性回縮需要牢固的支架支撐，但從長遠來看，永久性金屬支架會損害動脈壁正常的生理結(jié)構(gòu)及功能，生物可降解支架的主要優(yōu)點是可在一定程度上避免永久性金屬支架引起的并發(fā)癥，從而使血管恢復(fù)到自然狀態(tài)。不過，生物可降解支架在尺寸和生物學上與傳統(tǒng)支架不同，其機械強度和支架內(nèi)血栓形成的風險問題也在增加。在此，主要對生物可降解支架在冠狀動脈介入治療中的研究進展進行綜述。

冠心病是世界上人類死亡的主要原因，治療方法多種多樣，其中經(jīng)皮冠脈介入術(shù)是治療冠心病最有效和最快速的方法之一。冠狀動脈介入手術(shù)的發(fā)展大概經(jīng)歷了4次革命：1977年，經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈球囊成形術(shù)在狹窄病變中成功實施，開辟了冠狀動脈治療的新時代；1987年，裸金屬支架(bare metal stent，BMS)的成功植入被認為是介入心臟病學的第2次革命；藥物洗脫支架(drug-eluting stentd，DES)被認為是介入心臟病學的第3次革命，雖然DES成功地減少了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，但DES的長期安全性和有效性一直受到廣泛的關(guān)注，甚至最新一代的DES也未能解決BMS的所有局限性。導(dǎo)致這些問題的根本原因是BMS和DES的金屬支架都是血管中的異物，即使在患者康復(fù)后，這些金屬支架通常也永久地放置在病變血管中，并且可能引起許多問題，比如植入部位血管內(nèi)皮的損傷及晚期血栓形成等。在克服這些問題方面，生物可降解支架(bioresorbable scaffold，BRS)是一種很有潛力的方法， 被認為是介入心臟病學的第4次革命，植入后BRS可暫時支撐血管壁約3～6個月，此后BRS將被降解并吸收。一旦BRS完全降解，病變血管內(nèi)將不留任何異物，因此血管可以恢復(fù)正常生理功能，具有血管重塑的潛力。

1 BRS介紹

BRS和傳統(tǒng)的金屬DES一樣可用于打開阻塞的血管并恢復(fù)心臟血流。然而，與金屬支架不同的是，BRS由一種特殊材料制成，在打開阻塞血管后，可隨著時間溶解，不會在患者血管里留下金屬支架，使血管盡可能地恢復(fù)自身功能。支架自溶并使血管恢復(fù)到更自然的狀態(tài)可帶來很多長期好處，能使血管的完整性和功能得以恢復(fù)至自然狀態(tài)。

1.1 支架材料

1.1.1聚乳酸支架 BRS最常用的聚合物是左旋聚乳酸[poly(L-lactic acid)，PLLA]和聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]。聚乳酸具有熔點高、溶解度低的特點，已用于多種類型的醫(yī)用植入物[1]。PLLA是一種半結(jié)晶體，具有很強的剛性結(jié)構(gòu)。PLGA是一種共聚物，通常降解速度較快。一旦吸收了水分，PLLA就開始降解，之后通過水解酶降解直到聚合物降解為單體，然后單體轉(zhuǎn)化為丙酮酸并進入三羧酸循環(huán)最終代謝為水和二氧化碳。因此，PLLA最終會被完全吸收。

1.1.2鎂基支架 鎂合金在水溶液中易降解，降解速率可以通過鎂合金與其他元素的微小變化來調(diào)節(jié)，氯離子可以加快這一降解過程。因為鎂是人體必不可少的微量元素之一，所以鎂被認為是一種安全性較高的材料。膳食鎂通過胃腸道吸收，過量的鎂能通過腎排出。鎂因其高機械強度已被用于整形外科植入物中[2]，這顯然也是支架材料的理想特性。鎂制成的支架很可能被設(shè)計成比聚乳酸基更薄的支架。鎂還不會干擾或妨礙磁共振成像及放射性影像學檢查[3]。另一方面，由于鎂基系統(tǒng)在體內(nèi)降解快[4]，而血管支架需要保持機械強度直到動脈狹窄的風險消失，鎂支架面臨的挑戰(zhàn)是在降解時間與徑向強度之間取得較好的平衡，其降解速率須相對均勻，避免發(fā)生破裂。

1.1.3下一代BRS材料

1.1.3.1鎂合金支架 純鎂太軟且易降解，需要與其他可生物降解材料形成合金。據(jù)報道，甚至合金鎂支架在放置的前幾個月也會快速降解并失去其結(jié)構(gòu)完整性[5]。若支架降解時間能夠延長，或快速降解被證明是安全的而不損失內(nèi)腔尺寸，鎂合金將是非常有前途的可生物降解支架材料。

1.1.3.2鐵合金支架 與生物可降解聚合物相比，可吸收的金屬和金屬合金在支架折疊時通常具有優(yōu)越的體外機械性能。鐵，無論是純金屬還是合金的，都是過去十幾年被廣泛研究的一種金屬。就機械強度而言，鐵是理想的金屬，但它降解得非常慢。在合金中加入金或銀可加快鐵的腐蝕速度[6]，使這些鐵合金成為未來BRS的潛在材料。

1.1.3.3鋅合金支架 在支架材料應(yīng)用方面，鋅已顯示出幾乎最佳的降解效果，其在4～6個月后即可降解，且可能具有抗增殖特性[7]。然而，盡管純鋅可以通過合金化獲得更強的機械性能，但對于血管支架來說，純鋅的拉伸強度仍然太低。事實證明，鋅-鎂和鋅-鋁合金都比純鋅的拉伸強度強，因此具有很大的潛力。鋅-鋁合金具有比鋅-鎂合金更好的機械性能，但與此同時存在著毒性方面的問題[8]。在大鼠實驗中，鋅-鋁合金表現(xiàn)出令人接受的生物相容性，同時也明確會導(dǎo)致急性和慢性炎癥的發(fā)生[9]。到目前尚未有使用鋅基支架的臨床研究論文發(fā)表。

1.2 臨床試驗和經(jīng)批準的支架

1.2.1Igaki-Tamai支架 1998年9月，日本成功完成了首例BRS植入術(shù)，該支架是由聚乳酸為基本骨架研制成的非DES，支桿厚度為170 μm，兩端均帶有金屬標記。支架輸送通過一個8F鞘進行，支架需要熱源進行自膨脹。2000年首次發(fā)表臨床結(jié)果，對15例患者共25個支架進行了為期6個月的隨訪，隨訪手段主要為冠狀動脈造影和血管內(nèi)超聲等方式。在30 d內(nèi)無嚴重并發(fā)癥或支架血栓形成的報告；6個月內(nèi)，靶病變血管重建(target lesion revascularizition，TLR)率為10.5%，平均直徑狹窄率為33%。2012年進一步發(fā)表了10 a隨訪報告，包括50例Igaki-Tamai支架患者，其中有2例支架血栓形成，1例是亞急性血栓形成，1例是晚期血栓形成。TLR率在1 a時為16%，5 a時為22 %，10 a時為38%[10]。盡管取得了令人滿意的結(jié)果，但是Igaki-Tamai支架仍有需要借助熱源實現(xiàn)自膨脹、缺乏藥物涂層及需要更大的指引導(dǎo)管等諸多缺陷，這些限制了其在臨床的應(yīng)用。

1.2.2生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BVS) BVS支架是由雅培公司研發(fā)的第1個用于人體的載藥BRS。第1代BVS是一種依維莫司洗脫支架，支柱厚度為150 μm，由主鏈的PLLA和外消旋聚乳酸[poly(DL-lacide)，PDLLA]的共聚物組成，兩端均帶有鉑標記以便識別。2006年，Absorb GT1支架首次開展人體試驗——ABSORB cohort A研究。此研究中BVS成功植入率為94.0%，12個月主要心血管不良事件(the major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率為3.3%。5 a隨訪顯示MACE無明顯變化。第1代BVS的不足推進了第2代BVS的研發(fā)，其也由具有PDLLA涂層且支柱厚度為150 μm的PLLA制成，不過支架采用新的支撐設(shè)計以提高機械強度，同時第2代BVS與第1代BVS相比，晚期管腔丟失面積(late lumen loss，LLL)明顯降低，6個月為(0.19～0.44)mm，2 a為(0.27～0.46)mm[11]。2 a的MACE發(fā)生率為9.0%，平均管腔面積從支架置入后的(7.23±1.24)mm到2 a后的(5.99±1.61)mm 。3 a隨訪時，根據(jù)血管內(nèi)超聲與光學相干斷層成像數(shù)據(jù)，治療動脈的舒張性得到改善，MACE總發(fā)生率為10.0%，無支架內(nèi)血栓形成[12]。

1.2.3可吸收鎂合金支架 第1個完全可吸收的金屬支架是一種非藥物洗脫的可吸收鎂合金支架，它由鎂和稀土金屬制成，撐桿厚度為165 μm，無放射性標志物?？晌真V合金支架初步研究納入63例患者，共接受71枚可吸收鎂合金支架治療，隨訪12個月，12個月時MACE發(fā)生率為26.7%，無死亡、心肌梗死及支架內(nèi)血栓形成，在4和12個月時TLR率分別為39.7%和45%，4個月時LLL為1.08 mm[13]。

1.2.4XINSORB支架 XINSORB支架是由上海維特生物技術(shù)有限公司自主研發(fā)的BRS，骨架由PLLA制成，表面涂有右旋聚乳酸[poly(D-lactic acid)，PDLA]、PLLA及西羅莫司的混合物，在28 d內(nèi)洗脫出80%的西羅莫司，支桿厚度為150 μm，兩端有2個不透射線的標志物和2個縱向標志物。首次動物實驗數(shù)據(jù)顯示，與西羅莫司洗脫金屬支架相比，XINSORB具有相似的急性(24 h)反沖作用[14]。XINSORB支架于2013年9月首次植入人體，成功治療了亞急性下壁心肌梗死，患者于2 d后出院，無缺血癥狀，6個月后復(fù)查血管造影無狹窄[15]。2016年2月更多臨床數(shù)據(jù)發(fā)表，30例原發(fā)性冠狀動脈新發(fā)病變患者接受了新的XINSORB支架治療，新支架降解需要24～36個月。術(shù)后隨訪6個月排除3例，其中1例在XINSORB支架釋放后出現(xiàn)遠端剝離，遂接受DES治療，余患者隨訪結(jié)果滿意，未出現(xiàn)MACE及支架內(nèi)血栓形成，LLL為(0.18 ±0.21)mm。但是，血管內(nèi)超聲顯示15.8%的支架有錯位，由于植入后未立即進行血管內(nèi)超聲或光學相干斷層成像，因此不清楚隨訪過程中發(fā)現(xiàn)的錯位是植入支架時發(fā)生的還是植入后發(fā)生的，此后將繼續(xù)隨訪5 a以獲取更多有關(guān)支架性能的數(shù)據(jù)[16]。

1.2.5NeoVas支架 NeoVas支架也是我國自主研發(fā)的聚乳酸可降解支架，骨架由PLLA制成，并涂有PDLLA及西羅莫司的混合物，兩端有兩個放射性標志物，支桿厚度為170 μm。 NeoVas支架在全國32個中心開展了前瞻性隨機對照試驗，研究共納入560例患者，隨機分為NeoVas BRS治療組和CoCr-EES對照組，主要終點為1 a時間內(nèi)LLL，次要終點包括TLR失敗、患者水平的臨床事件、支架內(nèi)血栓形成等。隨訪結(jié)果顯示，在LLL方面，NeoVas BRS支架并不劣于CoCr-EES支架。接受兩種支架治療的患者各臨床事件，如TLR失敗、全因死亡、靶血管梗死、缺血驅(qū)動的靶病變再次血運重建以及支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率均相似且都較低。在支架小梁內(nèi)膜覆蓋率和血管修復(fù)評分方面，1 a時光學相干斷層成像結(jié)果表明NeoVas BRS支架優(yōu)于CoCr-EES支架。此外，1 a內(nèi)心絞痛和運動耐力表現(xiàn)差異也無統(tǒng)計學意義。從1 a隨訪結(jié)果來看，NeoVas BRS是安全、有效的[17]。

2 BRS的局限性及特殊考慮

永久性支架與BRS的主要功能是一致的，即提供閉塞動脈血管成形術(shù)后所需的一定強度的支撐，這個要求就為所有BRS帶來了第1個挑戰(zhàn)。然而，一旦在關(guān)鍵的最初幾周和幾個月內(nèi)防止了彈性反沖，之后支架只能干擾血管功能，因此支架降解是一種理想狀態(tài)。支架的降解可能使動脈恢復(fù)其收縮功能，將平滑肌細胞從增殖狀態(tài)切換到收縮狀態(tài)，并使治療后該動脈段進行積極的重塑，但是BRS的植入仍會帶來一些問題。

2.1 炎癥永久性支架的支桿和聚合物會引起慢性炎癥反應(yīng)，刺激平滑肌細胞增殖、白細胞大量涌入和基質(zhì)沉積。盡管這被認為可能是短暫的且不會超過支架的完全降解時間，但是BRS的降解可能會加快此炎癥反應(yīng)。BRS的研究大部分是在健康動物模型中進行的，但其在粥樣硬化動脈中的降解曲線很可能會有所不同。

2.2 剪切應(yīng)力與內(nèi)皮功能血管剪切應(yīng)力的改變是造成動脈粥樣硬化的一個已知因素，也是支架置入后影響血管恢復(fù)的一個重要的潛在因素。低剪切應(yīng)力的區(qū)域更容易發(fā)生粥樣硬化改變，并在支架置入后延遲重新內(nèi)皮化的過程。目前的BRS與雅培公司研制的大多數(shù)BVS一樣，具有相對較大且笨重的支架撐桿伸入管腔，盡管有報道稱下一代BVS具有較低的阻塞性撐桿設(shè)計，BRS的血流改變效應(yīng)將隨著支架的降解而被及時消除，但是過厚的支架仍會影響病變動脈的血流動力學。另外，有報道指出內(nèi)皮功能障礙不僅可能影響支架段的動脈，還可能影響整個冠脈循環(huán)[18]。但這些發(fā)現(xiàn)的長期意義仍不明確。

2.3 支架內(nèi)血栓形成與支架置入后內(nèi)皮功能異常有關(guān)的最嚴重后果是支架內(nèi)血栓形成。最近有研究和薈萃分析顯示，使用BRS時支架內(nèi)血栓形成率提高[19]。此外，有證據(jù)表明，與常規(guī)的DES相比，BRS植入1 a后，極晚期支架內(nèi)血栓形成風險增加[20]。血栓形成率升高的原因尚不清楚，有人認為是在操作過程中未按照制造商的說明植入支架，因為其與常規(guī)支架的使用方法有很大不同。此外，為獲得足夠的徑向強度，當前BRS的設(shè)計需要比DES支架更大、更笨重，單獨增加支桿尺寸將導(dǎo)致管腔的支桿覆蓋范圍更大，血流受到更多阻礙，血栓形成率的提高可能部分是由于支架尺寸的差異所導(dǎo)致。雖然目前仍無抗血栓治療的具體指南，但使用BRS可能需要更長時間的雙重抗血小板治療[21]。當支架釋放不成功、有支柱暴露于血流中時，支架內(nèi)血栓形成風險會更高。長期支架內(nèi)血栓形成數(shù)據(jù)僅適用于雅培公司BVS支架，因為其是市場上第1個用于人體的載藥BRS。鎂基支架目前是聚乳酸支架的主要替代品，其潛在的優(yōu)勢是通過更薄的支柱設(shè)計獲得徑向強度。另外除了更小的支柱尺寸，鎂基支架可以進行電拋光，以使支柱表面更光滑[22]。鎂本身由于其負表面電荷而顯示出抗血栓形成的特性，不過這種特性的臨床意義仍不清楚。此外，至少目前的鎂基支架不像BVS那樣需要逐步充氣方案來釋放。

3 思考與展望

血管成形術(shù)和冠脈支架植入術(shù)開創(chuàng)了侵入性心臟病學的新時代，徹底改變了這個領(lǐng)域。BMS和DES經(jīng)過幾十年的研究和開發(fā)，其技術(shù)已較成熟，臨床應(yīng)用效果相對穩(wěn)定，而目前的BRS體積龐大，且比永久性金屬支架更難遞送，技術(shù)仍處于相對初級階段，暫難以取代永久性金屬支架的地位。推動BRS未來進一步發(fā)展是一項巨大挑戰(zhàn)。