他汀類藥物應(yīng)用對(duì)自發(fā)性腦出血發(fā)生及轉(zhuǎn)歸的影響

李 政，石曉花，王姣琦，莽 靖，徐忠信

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130033)

腦出血(ICH)占腦血管疾病的10%至15%，是腦血管病致死率與致殘率均高的一類亞型，院內(nèi)死亡率高達(dá)40%。自發(fā)性腦出血，是一種原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)出血[1]。他汀類藥物，可限制膽固醇合成，增加血中LDL-膽固醇顆粒的清除率[2]，是治療動(dòng)脈硬化疾病常用藥物，腦出血患者應(yīng)用他汀類藥物以及應(yīng)用他汀類藥物對(duì)自發(fā)性腦出血有何影響尚不清楚，本文就他汀類藥物應(yīng)用對(duì)自發(fā)性腦出血發(fā)生與轉(zhuǎn)歸作一簡要綜述。

1 他汀與自發(fā)性腦出血發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

2004年Stroke發(fā)表一項(xiàng)基礎(chǔ)研究[3]，提示他汀類藥物可用于急性缺血性腦卒中后出血轉(zhuǎn)化、溶栓后出血、腦出血急性期等多種復(fù)雜情況。通過抑制炎癥反應(yīng)，減輕腦水腫，減少細(xì)胞死亡等途徑，他汀類藥物可改善腦出血預(yù)后，尤其對(duì)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)具有促進(jìn)作用。研究中阿托伐他汀減少了血腫周圍的TUNEL陽性細(xì)胞，降低了iNOS的表達(dá)，從而抑制血腫局部及其周邊的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步抑制促炎因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。此外，他汀還可以從募集到遷移等各階段抑制白細(xì)胞的中樞系統(tǒng)浸潤，也可以直接抑制細(xì)胞表面受體和黏附分子的表達(dá)來達(dá)到抗炎的目的。通過上調(diào)eNOS，他汀還具有改善血腫周圍缺血性損傷的作用。盡管研究發(fā)現(xiàn)他汀可通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)改善ICH患者預(yù)后，但2006年的一項(xiàng)研究卻觀察得到了相反的研究結(jié)果，SPARCL試驗(yàn)[4]及SPARCL二次分析[5]均表明他汀類藥物增加了腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。該研究結(jié)果的公布，使臨床上開始關(guān)注他汀的安全問題，并中止了他汀類藥物在腦出血患者中的應(yīng)用。

有研究認(rèn)為低水平的總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)與他汀增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)密不可分。他汀的應(yīng)用使血脂降低，導(dǎo)致血管纖維化、局部含血鐵黃素沉積、血管性假性動(dòng)脈瘤形成，進(jìn)而引發(fā)微出血，極大的增加了腦出血風(fēng)險(xiǎn)[7]。但來自一項(xiàng)薈萃分析包括23項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和包括SPARCL在內(nèi)的19項(xiàng)觀察性試驗(yàn)研究的結(jié)果，并沒有發(fā)現(xiàn)他汀類藥物或低密度脂蛋白LDL與ICH的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。與此同時(shí)，Rotterdam隊(duì)列研究[8]的9068名受試者結(jié)果表明，僅膽固醇中的甘油三酸酯水平與ICH的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。所以他汀降低了LDL水平而增加自發(fā)性腦出血風(fēng)險(xiǎn)的這一理論假設(shè)是沒有說服力的。

SPARCL及其二次分析中均使用80 mg高劑量他汀方案，研究者對(duì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)是否與之相關(guān)存在疑問。來自中國臺(tái)灣地區(qū)[9]健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫中726名接受ICH處方的他汀類藥物治療的患者，結(jié)果表明他汀類藥物的使用強(qiáng)度不會(huì)改變ICH復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。而Pandit[10]納入多項(xiàng)研究的meta分析及Saliba等的隊(duì)列研究均發(fā)現(xiàn)高劑量他汀降低了膽固醇水平，增加了腦出血風(fēng)險(xiǎn)，所以高劑量他汀可能會(huì)增加自發(fā)性腦出血的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

他汀類藥物的臨床作用不僅限于降脂，還具有上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶，增加一氧化氮介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)，抑制脂蛋白氧化，改善腦血流量的作用。如果完全基于SPARCL試驗(yàn)，腦出血的治療就產(chǎn)生了這樣一個(gè)現(xiàn)象：腦出血后可以適時(shí)啟用抗血小板藥、甚至抗凝藥，而他汀卻被認(rèn)為不適合應(yīng)用。這對(duì)于大多數(shù)以抗動(dòng)脈粥樣硬化為主的缺血性心腦血管疾病患者的二級(jí)預(yù)防是不適宜的。因此，自發(fā)性腦出血后他汀治療的時(shí)機(jī)的把握，以及他汀的應(yīng)用對(duì)自發(fā)性腦出血轉(zhuǎn)歸的影響是亟需關(guān)注的焦點(diǎn)問題。

2 他汀與自發(fā)性腦出血急性期治療決策選擇

自發(fā)性腦出血急性期應(yīng)用他汀類藥物是臨床上常見且重要的問題，目前仍缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來表明腦出血急性期使用他汀的安全性，但隨著大鼠出血模型逐漸成熟，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也提供了部分證據(jù)。Karki[11]通過MRI和組織學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可改善ICH大鼠神經(jīng)功能，他汀通過誘導(dǎo)了新生血管、神經(jīng)和突觸形成，增加了神經(jīng)元可塑性，進(jìn)而改善了遠(yuǎn)期預(yù)后。一項(xiàng)針對(duì)125名ICH患者的研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療可減少早期腦水腫體積，改善了ICH患者急性期預(yù)后。有薈萃分析[12]表明早期應(yīng)用他汀可以顯著降低90天死亡率(HR 0.67，95%CI：0.46-0.97)。但是，也有學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物在腦出血發(fā)生的急性期，其顱內(nèi)微出血作用大于神經(jīng)保護(hù)作用。Eisa-Beygi[13]2016年的研究認(rèn)為他汀可破壞血管內(nèi)皮的通透性，進(jìn)而引起腦血管滲漏，增加了腦出血傾向。因此，急性期啟用他汀的證據(jù)尚不充分，在腦出血急性期是否需要終止他汀治療這一問題中，Endres[14]等的研究認(rèn)為他汀類藥物突然停用可能導(dǎo)致病情反彈，對(duì)于已預(yù)防性使用阿托伐他汀的急性腦血管病患者，他汀可維持血腦屏障，減少腦水腫，增加神經(jīng)學(xué)評(píng)分和改善腦血管痙攣。近期多項(xiàng)薈萃分析[15,16]顯示既往口服他汀患者，腦出血急性期應(yīng)繼續(xù)服用他汀治療。

3 他汀與自發(fā)性腦出血預(yù)后

為了明確他汀是否改善了ICH的預(yù)后，Kiser等[17]分析了數(shù)據(jù)庫中8332名ICH患者預(yù)后，表明他汀類藥物的使用不會(huì)增加再次出血率(HR：1.044，95%CI：0.812-1.341)。該研究又對(duì)3218名ICH患者的遠(yuǎn)期預(yù)后(包括功能恢復(fù)和死亡率)進(jìn)行了分析，結(jié)果服用他汀組功能的恢復(fù)在3個(gè)月時(shí)(OR = 2.24，95%CI：1.49-3.36)，1年時(shí)(OR：2.04，95%CI：1.37-3.06)。他汀治療后死亡率相比較顯著降低，3個(gè)月時(shí)(OR = 0.44，95%CI：0.22-0.87)，1年時(shí)(OR：0.49，95%CI：0.27-0.86)，上述對(duì)照研究表明了與未服用他汀類藥物相比，他汀確實(shí)可以提高遠(yuǎn)期預(yù)后，尤其是可以明顯降低遠(yuǎn)期死亡率。此外，自發(fā)性腦出血患者服用他汀類藥物還有幾個(gè)注意事項(xiàng)：(1)腦出血的位置：有研究觀察到使用他汀類藥物，會(huì)給攜帶ApoE4基因型的患者產(chǎn)生腦血管淀粉樣變(CAA)，進(jìn)而增加腦葉出血風(fēng)險(xiǎn)。Markov決策模型[18]也指出，既往沒有心腦血管事件的腦葉出血患者避免接受他汀類藥物治療，可相對(duì)多獲得2.2年的壽命。(2)他汀藥物的種類：他汀分為水溶性和脂溶性兩類，脂溶性他汀更容易通過血腦屏障，增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。親水性他汀較親脂性他汀相比，患者的死亡率降低[19](HR=0.65，95%CI=0.43-0.99)。(3)腦微出血(CMBs)：Haussen等[20]通過核磁T2加權(quán)梯度回波序列研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療的患者腦微出血增多，尤其是皮質(zhì)下皮層的微出血比例更高(57%比33%；P=0.007)，且病變的數(shù)量較未服用他汀組增加了兩倍，提示他汀是引起腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR：2.72，95%CI：1.02-7.22；P=0.04)。

4 小結(jié)

他汀類藥物被廣泛應(yīng)用在動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心腦血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，雖然目前臨床上對(duì)他汀增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)仍表示一定擔(dān)憂，但越來越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)他汀增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)不能一概而論，他汀的使用應(yīng)根據(jù)患者具體情況而定，個(gè)體化治療，以最大程度上的獲得收益并降低風(fēng)險(xiǎn)，尚需更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。