王冬雪，李延玲，侯繼秋（.吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 3004；.吉林大學(xué)第二醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 3004）

1 臨床資料

患者，女性，48歲，因“腎功能異常10年，規(guī)律血液透析10年，胡言亂語(yǔ)1 d”于2019年10月17日入院。患者慢性腎臟病規(guī)律血透，1周3次，3 d前因感冒自服復(fù)方氨酚烷胺片（商品名稱：感康；規(guī)格：復(fù)方制劑，每片10 g，含對(duì)乙酰氨基酚250 mg，鹽酸金剛烷胺100 mg，人工牛黃10 mg，咖啡因15 mg，馬來(lái)酸氯苯那敏2 mg；生產(chǎn)廠家：吉林省吳太感康藥業(yè)有限公司）1片，bid，應(yīng)用2 d后患者出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)，譫妄躁動(dòng)癥狀，持續(xù)1 d后入院，診斷為“慢性腎臟病5期，血液透析狀態(tài)，慢性腎臟病性貧血，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，高磷酸鹽血癥”。患者既往無(wú)藥物、食物等過(guò)敏史，無(wú)癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)及精神系統(tǒng)病史。既往用藥史：醋酸鈣2片，tid；蔗糖鐵注射液100 mg，tiw；重組人促紅素注射液3000 IU，tiw。入院后檢查：T 36.5 ℃；血常規(guī)：WBC 2.9×109·L-1，N% 82%，Hb 108 g·L-1；血生化：ALB 28 g·L-1，ALT 8 U·L-1，AST 13 U·L-1；Scr 950 μmol·L-1；血糖4.46 mmol·L-1；血鈉137 mmol·L-1，血鉀3.85 mmol·L-1。頭顱CT：無(wú)明顯異常，體格檢查無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，排除精神病及其他可能引起腦病癥狀的疾病。藥師協(xié)助醫(yī)師對(duì)上述藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）進(jìn)行分析，考慮為復(fù)方氨酚烷胺片所致的腦病癥狀，故補(bǔ)充臨床診斷為“藥物性腦病”，治療上給予連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT），行CRRT 8次治療11 d后患者神志轉(zhuǎn)清，譫妄躁動(dòng)消失，未再出現(xiàn)上述癥狀，病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者突發(fā)胡言亂語(yǔ)，譫妄躁動(dòng)癥的腦病癥狀考慮可能為復(fù)方氨酚烷胺片所致，原因如下：①患者既往無(wú)癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)及精神系統(tǒng)病史，發(fā)生腦病癥狀后，急查血常規(guī)、生化、血糖等指標(biāo)，與前無(wú)特殊改變，可排除尿毒癥腦病、低鈉血癥及血糖異常所致精神癥狀；發(fā)生ADR時(shí)血常規(guī)WBC指標(biāo)正常，可排除感染導(dǎo)致的意識(shí)障礙；患者肝功能正常，排除肝性腦??；頭部CT未見異常，可排除器質(zhì)性腦??；體格檢查無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，可排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此患者的腦病癥狀不能用原發(fā)病或其他可能疾病來(lái)解釋。②發(fā)生腦病時(shí)，復(fù)方氨酚烷胺片應(yīng)用2 d，用藥與ADR發(fā)生有合理的時(shí)間關(guān)系。③根據(jù)復(fù)方氨酚烷胺片說(shuō)明書，該藥為復(fù)方制劑，每片含對(duì)乙酰氨基酚250 mg，鹽酸金剛烷胺100 mg，人工牛黃10 mg，咖啡因15 mg，馬來(lái)酸氯苯那敏2 mg，嚴(yán)重肝腎功能不全者慎用，精神病史或癲癇病史患者慎用。該藥可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如多動(dòng)、失眠、幻覺(jué)、激動(dòng)、震顫、語(yǔ)言不清，眩暈和中樞神經(jīng)功能失常[1]，該患者反應(yīng)符合已知的不良反應(yīng)類型。④患者停用復(fù)方氨酚烷胺片，未停用其他藥物及治療，行CRRT 8次治療11 d后癥狀好轉(zhuǎn)。⑤患者應(yīng)用的藥物如醋酸鈣片、蔗糖鐵注射液和重組人促紅素注射液已常規(guī)應(yīng)用10年，只有復(fù)方氨酚烷胺是2 d前服用，藥物應(yīng)用與不良反應(yīng)發(fā)生有時(shí)間相關(guān)性，且只有復(fù)方氨酚烷胺片可誘發(fā)腦病。故根據(jù)ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)方氨酚烷胺片導(dǎo)致腦病為很可能。

2.2 ADR臨床表現(xiàn)

藥物導(dǎo)致的腦病常出現(xiàn)精神癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙，如肢體震顫、幻覺(jué)、失眠、精神欣快或遲鈍、言語(yǔ)含糊、頭痛等[2]。該疾病不具有特異性，因此常被誤診，需做頭顱CT或頭顱MRI排除腦部器質(zhì)性病變。部分病例明確診斷前予氯硝西泮、奧氮平口服對(duì)癥治療無(wú)效。通過(guò)追問(wèn)病史，明確診斷后，腎功能正常者，予停藥、補(bǔ)液、促進(jìn)排泄等治療，3 ～ 7 d天可恢復(fù)正常，部分病例予血液灌流聯(lián)合血液透析后病情明顯好轉(zhuǎn)[2]。

2.3 ADR發(fā)生的機(jī)制

復(fù)方氨酚烷胺片的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)可能與本藥中的金剛烷胺有關(guān)[3-6]。金剛烷胺口服后吸收迅速而完全，易分布于唾液、肺、肝、腎，易透過(guò)生物膜，可透過(guò)血腦脊液屏障，腦脊液的藥物濃度為血漿濃度的60%，因此易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。金剛烷胺在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟排泄，給藥后約90%以上的藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌排出，血液透析僅能清除微量（約4%），血液透析患者中金剛烷胺t1/2為24 h，嚴(yán)重腎功能損害者金剛烷胺半衰期可延長(zhǎng)至7 ～ 10 d[7]，對(duì)于透析患者金剛烷胺推薦劑量為200 mg，每7 d一次[8]。該患者金剛烷胺用藥量為200 mg，qd，給藥劑量偏大，導(dǎo)致藥物蓄積。金剛烷胺血清蛋白結(jié)合率約67%[7]，患者血ALB 28 g·L-1偏低，在一定程度上可能導(dǎo)致體內(nèi)游離的金剛烷胺增多，同時(shí)終末期腎病患者長(zhǎng)期高毒素刺激，血腦屏障和細(xì)胞膜的通透性改變，游離藥物更易在神經(jīng)系統(tǒng)蓄積，出現(xiàn)腦病癥狀[9-13]。

2.4 ADR處理

李亞光等[7]對(duì)終末期腎病患者金剛烷胺引起的藥物性腦病血液凈化治療的效果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，血液灌流+血液透析治療效果最為顯著，采用血液灌流的吸附聯(lián)合血液透析的彌散兩種方式，明顯降低患者血漿中金剛烷胺的水平，改善患者藥物性腦病癥狀；血液透析濾過(guò)效果次之；血液透析僅能夠清除約4%的金剛烷胺含量，效果較差，且對(duì)于腦病的治療效果也不佳，治療總有效率僅為48%。該患者應(yīng)用CRRT進(jìn)行治療，CRRT采用對(duì)流和濾過(guò)的原理對(duì)毒素進(jìn)行清除，清除效果較好，血流動(dòng)力學(xué)較血液灌流+血液透析方式更穩(wěn)定。

綜上，血液透析患者在使用復(fù)方氨酚烷胺片等感冒藥時(shí)要注意其誘發(fā)腦病的風(fēng)險(xiǎn)，服用前應(yīng)明確感冒藥的具體成分，尤其是復(fù)方制劑，避免服用含金剛烷胺的感冒藥，同時(shí)避免同時(shí)服用多種感冒藥，防止其中某一成分重復(fù)應(yīng)用，應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制給藥劑量和給藥間隔，避免藥物蓄積。早期診斷、及時(shí)停藥、加強(qiáng)腎臟替代治療是治療復(fù)方氨酚烷胺片致血液透析患者腦病的關(guān)鍵措施。