基于“虛氣留滯”理論探討腦缺血再灌注損傷

李為成 黎培愛 武志全

腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI)是指缺血性腦卒中后，因再灌注治療所引起的腦組織進(jìn)一步損傷現(xiàn)象。腦卒中是導(dǎo)致人類殘疾和死亡的主要病因之一，其中急性缺血性腦卒中約占80%[1]。臨床中通過再灌注療法開通閉塞血管、恢復(fù)血液運(yùn)行從而挽救缺血半暗帶組織[2]。但是大量研究證明再灌注易引起機(jī)體產(chǎn)生矛盾的組織反應(yīng)，導(dǎo)致腦功能不但不能恢復(fù)，甚至出現(xiàn)更加嚴(yán)重的機(jī)能障礙[3]。中醫(yī)認(rèn)為本病多是繼發(fā)于中風(fēng)，又因其病理階段的特殊性，以虛實(shí)夾雜為多見，而傳統(tǒng)中風(fēng)的病理機(jī)制事實(shí)上不能完全解釋CIRI的病機(jī)?，F(xiàn)“虛氣留滯”理論從中醫(yī)整體觀出發(fā)，能更加精確地概括腦缺血再灌注損傷的整個病理過程，目前該理論已應(yīng)用于指導(dǎo)腦、心、腎等多系統(tǒng)疾病的診治[4-5]。本文基于“虛氣留滯”理論探討腦缺血再灌注損傷發(fā)病機(jī)理和臨床治法，以期為臨床治療CIRI提供理論依據(jù)，從而能夠指導(dǎo)臨床辨證施治。

1 “虛氣留滯”是缺血再灌注損傷的基本病機(jī)

“虛氣留滯”理論是王永炎教授依據(jù)宋代楊士贏《仁齋直指方》中“虛氣留滯”理論，并結(jié)合自身多年的腦病臨床經(jīng)驗(yàn)實(shí)踐所形成的病機(jī)理論[6]?！疤摎饬魷保冈?dú)馓撍?，氣血津液等流動物質(zhì)發(fā)生郁滯的病理變化。“虛氣留滯”是缺血再灌注損傷的基本病機(jī)，貫穿于整個病理過程中，并以不同的形式影響CIRI的形成與轉(zhuǎn)歸。在缺血再灌注病理過程中，“虛氣”，一指因患者年老體虛，機(jī)體整體元?dú)獠蛔?，肝腎虧虛所致精虧髓減的狀態(tài)；二指因玄府阻滯[7]導(dǎo)致局部以及末端脈管氣血不足的病理狀態(tài)。“虛氣”影響津血運(yùn)行，病變管道氣血運(yùn)行無力，導(dǎo)致“留滯”的產(chǎn)生；“留滯”以內(nèi)毒積聚為先，痰瘀阻絡(luò)為損，“留滯”日久傷及正氣，加重“虛氣”的程度，兩者互為因果共同導(dǎo)致缺血再灌注損傷的發(fā)病，其中“虛氣”是發(fā)病的內(nèi)在根據(jù)，“留滯”是發(fā)病的重要條件。

1.1 “虛氣”為發(fā)病之根本

1.1.1 肝腎不足之為根 CIRI的發(fā)生以缺血性腦卒中為前提。缺血性腦卒多發(fā)于中老年人群，其高發(fā)病率與該類人群生理病理特性密切相關(guān)。老年患者年過半百，肝腎漸虧，脈道虛滯，脈絡(luò)失養(yǎng)，弛張不利，功能紊亂，則引起脈中血流動力學(xué)的變化，脈中氣血失和，氣滯血阻而為病。此外肝腎為精血同源之臟，患者年老體虛，肝腎漸虧，精血漸衰，諸臟失養(yǎng)，脾虛失運(yùn)，胃虛失化，水谷精微運(yùn)化不利，引起脈中血液成分異常，則致津聚成痰，痰阻成濁，濁滯成瘀，瘀壅成毒，促使栓塞的形成。研究觀察發(fā)現(xiàn)年齡與缺血性腦卒中發(fā)生率呈正相關(guān)，是缺血性腦卒中的重要獨(dú)立危險因素之一[8]，正是老年人生理特殊性決定其作為缺血性腦卒中的高發(fā)人群。高齡導(dǎo)致機(jī)體各器官功能下降，血管脆性增加，彈性降低，導(dǎo)致血流速度減慢，引發(fā)血栓形成，增加罹患心腦血管疾病的風(fēng)險?；颊吣昀隙文I衰，與本病的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。

1.1.2 氣血不足之為本 缺血性腦卒中發(fā)生后，血栓導(dǎo)致病變血管完全或不完全閉鎖，從而氣血運(yùn)行受阻，加之脈管缺血缺氧，出現(xiàn)局部及末端微循環(huán)氣血不足之象。此時進(jìn)行血管再通治療，即使恢復(fù)氧氣與營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，但由此引發(fā)的一系列級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步阻礙氣血運(yùn)行，加重氣血不足之象。氣血之于腦血管既是物質(zhì)基礎(chǔ)，更是其功能發(fā)揮的能量來源，氣血不足則直接影響脈管結(jié)構(gòu)的完整與功能的正常發(fā)揮。

韓晶巖教授[9]認(rèn)為氧氣(氣)和水谷精微(血)，經(jīng)過三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP。缺血栓塞、病變血管局部及末端微循環(huán)缺血缺氧、氣血不足，則產(chǎn)生ATP的氧氣及水谷精微缺乏，導(dǎo)致ATP合成減少、降解增加，線粒體呼吸鏈功能紊亂，能量代謝異常。此時再灌注恢復(fù)血供，不但不能增加ATP的生成且易誘發(fā)氧自由基損傷與鈣離子超載，影響血管壁細(xì)胞收縮及內(nèi)皮細(xì)胞間連接[10]，出現(xiàn)氣血不足之象。在中醫(yī)學(xué)理論中，氣能運(yùn)行固攝精血津液，血能濡養(yǎng)滋潤脈腑官竅，若氣不足則失用，血不足則失榮，進(jìn)而導(dǎo)致血管舒縮功能降低以及通透性增加。其中血腦屏障通透性增高是缺血再灌注損傷病理過程的中心環(huán)節(jié)，也是各種病理作用的共同通路，現(xiàn)代研究證明，缺血再灌注后ATP的耗竭，可通過增加細(xì)胞內(nèi)K+水平、乳酸酸中毒以及細(xì)胞外谷氨酸的釋放等因素，加劇血腦屏障結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致通透性增加[11]。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)再灌注后細(xì)胞內(nèi)鈣超載可擴(kuò)大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，增大血腦屏障通透性，并且可以通過增加活性鈣調(diào)蛋白，使5-羥色胺和去甲腎上腺素釋放增多，導(dǎo)致腦血管收縮痙攣，影響血液的運(yùn)行[12]，造成腦缺血后低灌注。正是由于整體或者微觀的氣血不足，從而導(dǎo)致CIRI的發(fā)生或發(fā)展。

1.2 “留滯”為發(fā)病之標(biāo)

1.2.1 內(nèi)毒積聚為損 “虛氣”導(dǎo)致“留滯”的產(chǎn)生，氣不足則失用，血不足則失榮，脈府失和，脈中氣血留滯，壅滯腦絡(luò)，腦絡(luò)不通。腦缺血再灌注發(fā)生于腦缺血之后，此時病理階段特殊，以邪毒內(nèi)生，積聚脈府為主。能量代謝障礙所引發(fā)的瀑布級聯(lián)反應(yīng)，才是腦缺血再灌注損傷的主要原因[13]。再灌注治療后，血管再通以恢復(fù)氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，但因大部分線粒體已在缺血過程中被破壞，ATP耗竭所引發(fā)的復(fù)雜級聯(lián)反應(yīng)如自由基迅速增加、興奮性氨基酸大量釋放、炎癥介質(zhì)、趨化因子以及黏附分子表達(dá)的堆積，進(jìn)一步加重腦組織損傷[14-15]，該過程所產(chǎn)生的大量有害物質(zhì)類似于中醫(yī)的“內(nèi)毒”。中醫(yī)所謂“內(nèi)毒”是指原本適應(yīng)機(jī)體生命活動的物質(zhì)超過了機(jī)體的需求而對機(jī)體形成危害[16]。現(xiàn)代研究認(rèn)為“內(nèi)毒”主要來源之一是機(jī)體在病理過程中所產(chǎn)生的各種代謝產(chǎn)物如毒性氧自由基、炎性介質(zhì)等[17]，超過機(jī)體清除代謝的能力范圍，進(jìn)而誘導(dǎo)一系列的病理改變。

邪毒內(nèi)生，積聚脈府，以致?lián)p傷腦絡(luò)，腦失充養(yǎng)，最終導(dǎo)致神機(jī)失用。神經(jīng)細(xì)胞的壞死、凋亡是腦缺血再灌注損傷的另一主要形式。缺血再灌注過程中，神經(jīng)元損傷是多個病理過程共同作用的結(jié)果，其中氧自由基扮演重要角色。一方面其能夠直接殺傷神經(jīng)元，大量的自由基與細(xì)胞內(nèi)的蛋白、核酸、脂質(zhì)等發(fā)生反應(yīng)使之過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞代謝功能障礙、質(zhì)膜破裂、線粒體等細(xì)胞器解離，最后溶酶體系激活、細(xì)胞完全死亡[14]。另一方面，缺血再灌注后，其可使興奮性氨基酸沉積增加，研究發(fā)現(xiàn)興奮性氨基酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，是引起神經(jīng)元水腫以及毒性損傷的重要原因[18]。

1.2.2 痰瘀阻絡(luò)為病 “虛氣”導(dǎo)致“留滯”的產(chǎn)生，氣血不足加之邪毒留滯，腦絡(luò)受損逐漸加重，進(jìn)一步阻礙氣血津液的運(yùn)行，加重“留滯”狀態(tài)。津液不行則為痰，血液不行則為瘀，痰瘀互結(jié)，阻于腦絡(luò)，腦絡(luò)的損傷進(jìn)一步加重，出現(xiàn)腦水腫以及微血栓等形成“留滯”之象。腦組織水腫是腦缺血再灌注后供血區(qū)域的基本病理改變。

研究發(fā)現(xiàn)缺血再灌注后腦水腫與細(xì)胞能量代謝有關(guān)，腦缺血再灌注時，腦細(xì)胞缺氧損傷，ATP生成減少或耗竭，細(xì)胞內(nèi)外離子環(huán)境紊亂，細(xì)胞膜上能量依賴的離子泵功能失調(diào)，大量的Na+、Cl-、Ca2+積聚細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫的發(fā)生[19]。此外血腦屏障滲透性增高是腦水腫另一個重要原因，血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能的損害是腦水腫發(fā)生的病理基礎(chǔ)，其機(jī)制可能包括酶屏障受損，緊密連接蛋白、縫隙連接蛋白以及水通道蛋白表達(dá)異常[20]。再灌注治療后，微循環(huán)狀態(tài)是決定缺血腦組織功能恢復(fù)的關(guān)鍵因素之一[21]，而微血栓栓塞所介導(dǎo)的微血管阻塞是臨床常見的腦缺血再灌注損傷現(xiàn)象，直接影響再通治療后患者癥狀的改善與疾病的進(jìn)展。研究證明，缺血氧化應(yīng)激引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷并導(dǎo)致其基質(zhì)在再灌注過程中暴露于血流中，進(jìn)而觸發(fā)血小板黏附與過度活化聚集，誘導(dǎo)微血栓形成[22]。此外白細(xì)胞浸潤是另一個導(dǎo)致微栓塞的常見原因，在腦缺血再灌注過程中，流入的活化白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，引起白細(xì)胞、紅細(xì)胞和活化血小板聚集在微血管床中，導(dǎo)致微血栓的形成[23]。

2 虛氣為本，留滯為標(biāo)，互為因果成復(fù)合病邪

缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展是一個動態(tài)過程，在不同的病理階段具有不同的特征，但總體以虛氣(肝腎虧虛、氣血不足)為本，留滯(內(nèi)毒積聚、痰瘀阻絡(luò))為標(biāo)，且兩者相互影響，互為因果成螺旋柱模式。所以針對復(fù)合病邪，治療時應(yīng)“補(bǔ)虛”與“通滯”雙管齊下，滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益氣血以補(bǔ)其虛，活血解毒、滌痰祛濁以通其滯。

2.1 滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益氣血以補(bǔ)其虛

年老體衰，元?dú)馓澨?，氣血不足為本病之本。肝腎不足，氣血生化乏源而發(fā)病，故應(yīng)滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益氣血論治。大量的單味中藥以及中藥處方已經(jīng)用于CIRI治療，具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多組分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)和優(yōu)勢。

王文瑄等[24]認(rèn)為益氣健脾補(bǔ)腎法防治CIRI有積極療效，單味藥、復(fù)方均在改善CIRI損傷當(dāng)中獲得了較為顯著的進(jìn)展。劉釗等[25]基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，分析和總結(jié)中醫(yī)藥治療實(shí)驗(yàn)性腦缺血再灌注損傷的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性腦缺血再灌注損傷的藥物主要以益氣活血化瘀類藥物為常見，但同時又參以補(bǔ)肝腎精血之藥物，以補(bǔ)腎中精氣之不足。高曉蘭等[26]發(fā)現(xiàn)了加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯能增加大鼠腦缺血再灌注損傷后海馬區(qū)NGB陽性神經(jīng)元的表達(dá)，減少腦缺血再灌注損傷后大鼠的腦組織梗死體積，對大鼠腦缺血再灌注損傷后的神經(jīng)組織具有一定的保護(hù)作用。還有以補(bǔ)陽還五湯化裁而來的康腦液可以通過降低缺血再灌注損傷大鼠腦組織中谷氨酸含量和谷氨酸/氨基丁酸的比值從而發(fā)揮腦保護(hù)作用[27]。通過相關(guān)文章的論述可以發(fā)現(xiàn)，益氣活血類方藥可以從不同方面，通過抗炎、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激等途徑對CIRI后神經(jīng)血管單元損傷起到良好的保護(hù)作用[28]。李凈等[29]實(shí)驗(yàn)研究證明益氣活血法具有降低血腦屏障通透性的作用，其機(jī)制可能與減少ICAM-1、MMP-2/9蛋白表達(dá)相關(guān)。同樣，黃太權(quán)等[30]實(shí)驗(yàn)研究證明益氣活血方具有改善神經(jīng)功能，減輕腦水腫的作用，其可通過不同的作用環(huán)節(jié)，阻斷腦缺血再灌注后的瀑布性損害反應(yīng)，具有比較好的保護(hù)腦缺血再灌注損傷的整體療效。

2.2 活血解毒、滌痰祛濁以通其滯

內(nèi)毒積聚、痰瘀阻絡(luò)為本病之標(biāo)。脈府失和，脈中氣血留滯，壅滯腦絡(luò)，腦絡(luò)不通，以致邪毒內(nèi)生、積聚脈府，當(dāng)以活血解毒；津液不行則為痰，血液不行則為瘀，痰瘀互結(jié)，阻于腦絡(luò)，當(dāng)以滌痰祛濁以通其滯。

趙見文等[31]在濁毒理論指導(dǎo)下，進(jìn)行了化濁解毒活血通絡(luò)方的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)化濁解毒活血通絡(luò)法對腦缺血再灌注損傷小鼠的行為學(xué)能力及海馬CA1區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用。中藥腦脈通(大黃、人參、川芎、葛根)通過益氣活血、解毒降濁的作用，可使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療CIRI的修復(fù)神經(jīng)功能作用提前并且增強(qiáng)，其作用途徑可能與增強(qiáng)突觸重建相關(guān)生長蛋白GAP-43水平，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元突觸重建相關(guān)[32]。加味滌痰湯(膽南星、石菖蒲、橘紅、梔子、炙半夏、枳實(shí)等)可改善腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織損傷和自噬，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)自噬活性，可能與下調(diào)LC3Ⅱ、Beclin1表達(dá)，上調(diào)p62表達(dá)有關(guān)[33]。血府逐瘀膠囊(川芎、當(dāng)歸、紅花等)行氣活血、化瘀通絡(luò)，通過調(diào)節(jié)NOS亞型的表達(dá)來發(fā)揮對腦缺血再灌注大鼠腦組織的保護(hù)作用[34]。

3 小結(jié)

腦缺血再灌注損傷是一個由不同的病理機(jī)制相互作用而形成的共同病理改變，再灌注后的損傷程度與眾多因素有密切關(guān)系，這些眾多因素或環(huán)節(jié)相互作用，互為因果，最終導(dǎo)致缺血區(qū)域不可逆性損傷?！疤摎饬魷陛^全面地概括了缺血再灌注損傷的基本病機(jī)，其貫穿于整個病理過程中，并以不同的形式影響CIRI的形成與轉(zhuǎn)歸。從“虛氣留滯”論治，可將缺血再灌注損傷復(fù)雜的病機(jī)特點(diǎn)簡單化、條理化，抓住疾病的主要病機(jī)，注重對CIRI不同階段進(jìn)行病理概括，為辨證治療腦缺血再灌注損傷的臨床實(shí)踐提供一定的理論依據(jù)。但值得注意的是，本文只是將CIRI不同病理機(jī)制近似的概括為“虛氣”和“留滯”，其中具體的病機(jī)關(guān)系還有待進(jìn)一步探討。近年來，越來越多的學(xué)者在中醫(yī)藥防治腦缺血再灌注損傷的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究上做了大量工作，可調(diào)控CIRI的藥理靶點(diǎn)和有效成分被逐漸挖掘出來，明確中醫(yī)藥對調(diào)節(jié)腦缺血再灌注損傷的信號通路的影響，從而能夠更好地落地臨床診治將成為未來研究的方向。