劉金穎，孫林琳，錢園園綜述，段淑榮審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間能力損害、抽象思維和計(jì)算力損害、人格和行為改變等[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病的發(fā)病有明顯的性別差異，而且男性和女性在臨床表現(xiàn)方面也存在明顯的性別差異，本文主要對近年來關(guān)于AD性別差異及其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行概述，并初步探索長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在AD發(fā)病及其性別差異中的作用。

1 AD發(fā)病機(jī)制

AD是老年期最常見的癡呆類型，約占老年期癡呆的50%～70%，其大體病理表現(xiàn)為腦組織體積縮小和重量減輕，特別是顳葉海馬的萎縮，組織學(xué)病理表現(xiàn)為β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)在神經(jīng)細(xì)胞外沉積形成的神經(jīng)炎性斑(neuritic plaques，NP)和過度磷酸化tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)，神經(jīng)原缺失和膠質(zhì)細(xì)胞增生[1]。Aβ可通過多種途徑發(fā)揮其毒性作用，從而引起突觸和神經(jīng)元變性，其中重要的一點(diǎn)是Aβ具有線粒體毒性作用，由Aβ引起的線粒體功能障礙可能是由一氧化氮(NO)的產(chǎn)生增加而介導(dǎo)的，NO的增加降低線粒體呼吸鏈復(fù)合物(主要是復(fù)合物IV)的活性，降低細(xì)胞內(nèi)ATP水平，最終引發(fā)細(xì)胞死亡，加速神經(jīng)元的消亡，不僅Aβ，tau蛋白也可導(dǎo)致這種代謝損傷和氧化應(yīng)激，tau蛋白和Aβ可協(xié)同加劇AD早期的線粒體病理性惡化，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡[2]。Aβ的聚集、沉積,Tau蛋白磷酸化過程的中間產(chǎn)物及微管解聚所致的神經(jīng)毒性,都是導(dǎo)致阿爾茨海默病進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)[3]。Aβ源自β-分泌酶和γ-分泌酶對淀粉樣β-前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的順序切割，APP廣泛存在于人體組織細(xì)胞中,并作為一種膜受體在腦內(nèi)大量表達(dá)[4]。APP在體內(nèi)通過α途徑和β途徑裂解，在β途徑中APP被β-和γ-分泌酶酶切產(chǎn)生Aβ肽，以大約37至43個(gè)氨基酸的長度在細(xì)胞外釋放,其中Aβ-40是最豐富的,與Aβ-42的濃度比約為10∶1，β-分泌酶介導(dǎo)了該途徑中最初的限速步驟，其中膜結(jié)合天冬氨酰蛋白酶(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1)已被確定為其中主要的限速酶[5,6]。

2 AD性別差異的流行病學(xué)

2014年，有研究者對中國65歲以上的6096名城市人口及4180名農(nóng)村人口進(jìn)行調(diào)查統(tǒng)計(jì)，研究發(fā)現(xiàn)：城市男性AD患病率為1.27%，女性AD患病率為3.54%；而在農(nóng)村，男性AD患病率為1.95%，女性AD患病率為6.30%，女性患者所占比例達(dá)3/4[7]。在國外，Niu H等人2016年進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示：歐洲AD的患病率估計(jì)為5.05%，其中男性AD患病率為3.31%，女性AD患病率為7.13%[8]。Meta分析結(jié)果顯示，與同齡男性相比，女性從輕度認(rèn)知障礙(Mild Cognitive Impairment，MCI)進(jìn)展到AD的風(fēng)險(xiǎn)為男性的1.33倍,隨著年齡增長到80歲左右，女性的患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著高于男性[9]。

3 AD臨床表現(xiàn)的性別差異

正常男性和女性具有不同的認(rèn)知優(yōu)勢，在國外的一項(xiàng)研究中，在言語學(xué)習(xí)和記憶測試中，女性表現(xiàn)優(yōu)于男性，而在視覺建構(gòu)和視覺感知方面，男性表現(xiàn)優(yōu)于女性[10]。AD患者的認(rèn)知損害同樣存在性別差異，在AD相同時(shí)期，女性的認(rèn)知能力比男性差，男人在語言和語義能力、視覺空間能力和情節(jié)記憶等認(rèn)知領(lǐng)域的表現(xiàn)明顯優(yōu)于女人[11]。除認(rèn)知功能外，AD患者的精神行為異常同樣也存在明顯性別差異，有研究應(yīng)用自戀人格(narcissistic personality inventory，NPI)量表評(píng)估AD患者精神行為癥狀，結(jié)果顯示女性AD患者更容易出現(xiàn)脫抑制表現(xiàn)，而男性患者更容易出現(xiàn)易激惹癥狀，而且這種性別差異在中重度AD患者中表現(xiàn)更加突出[12]。

4 AD病理學(xué)的性別差異

病理檢測表明，女性AD患者腦中的Aβ含量、tau蛋白磷酸化水平、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元和突觸的損失、神經(jīng)纖維退化和腦實(shí)質(zhì)萎縮等病理變化比男性嚴(yán)重[13]，AD神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃(AD neuroimaging initiative，ADNI)應(yīng)用磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI)研究，發(fā)現(xiàn)女性腦萎縮的速度是男性的1～1.5倍[14]。最近的一項(xiàng)研究顯示隨著腦脊液Aβ-42水平下降或tau蛋白水平增高，女性海馬萎縮及認(rèn)知功能較男性下降更快；同時(shí)發(fā)現(xiàn)Aβ-42及總tau水平與海馬萎縮、記憶力縱向下降和執(zhí)行功能下降存在明顯性別差異，具有指示病理變化較差的Aβ-42和總tau的女性較男性表現(xiàn)出更快的海馬萎縮和認(rèn)知能力下降[15]。

5 AD性別差異機(jī)制

AD在流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及病理學(xué)等方面都存在性別差異，目前的報(bào)道認(rèn)為導(dǎo)致上述差異的原因主要有以下幾個(gè)方面。

5.1 腦容量差異 腦容量儲(chǔ)備認(rèn)為腦容量較大的患者可以承受更多的病理損傷，在老年人總體認(rèn)知能力方面,腦容量大可能構(gòu)成一種可能的形態(tài)學(xué)優(yōu)勢[16]，男性和女性大腦解剖最顯著的差異在于男性的頭部尺寸和腦容量較大[17]；因此女性相對來說更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙。有研究發(fā)現(xiàn)，從MCI到AD發(fā)展過程中，女性腦容量的下降速度比男性快[18]，這也是女性AD患者發(fā)病率高、癥狀重的因素之一。

5.2 受教育程度不同 認(rèn)知儲(chǔ)備理論認(rèn)為認(rèn)知儲(chǔ)備評(píng)分相對高的個(gè)體,在臨床認(rèn)知功能下降出現(xiàn)之前,能耐受更多的病理改變，通常認(rèn)知儲(chǔ)備的估算使用替代變量，受教育程度便是其中一項(xiàng)，有研究發(fā)現(xiàn)教育水平高的人認(rèn)知儲(chǔ)備高，比教育水平低的人患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)小[16]。在新中國成立以前，女性不能與男性享有平等的受教育權(quán)，絕大部分都處于文盲狀態(tài)。新中國成立后，中國婦女才獲得了平等的受教育權(quán)力[19]。在國外，從總體上看,20世紀(jì)50年代至70年代,英國高等教育機(jī)會(huì)獲得的性別均等化程度很低,女生的入學(xué)機(jī)會(huì)一直不到男生的一半;20世紀(jì)90年代中期以后,高等教育機(jī)會(huì)獲得的性別比例開始逐漸發(fā)生逆轉(zhuǎn)，在中國，2010年以前男生獲得的高等教育入學(xué)機(jī)會(huì)多于女生[20,21]，總體上來說65歲以上老人的受教育程度男性要高于女性，這也表明AD的發(fā)生與受教育程度有一定的關(guān)系。

5.3 生活習(xí)慣差異 男性和女性在生活習(xí)慣上也有一定的差異，一般來說，男性在整個(gè)生命周期中運(yùn)動(dòng)量要大于女性，國內(nèi)相關(guān)Meta分析結(jié)果表明有氧運(yùn)動(dòng)可以有效改善AD患者的認(rèn)知功能，提高AD患者日常生活能力，減少精神行為癥狀[22]。另外也有文獻(xiàn)表明,有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以使海馬體積變大,從而使記憶障礙得到改善[23]。另外男性的吸煙量要多于女性，中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的《2015中國成人煙草調(diào)查報(bào)告》顯示，中國成人吸煙率為27.7%，其中男性占52.1%，略多于女性。有研究表明煙草中的煙氣可能加劇轉(zhuǎn)基因小鼠和大鼠阿爾茨海默病的病理表現(xiàn)，包括Aβ沉積、tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元缺失等[24～26]，但目前吸煙與AD的關(guān)系尚不明確。

5.4 壽命長短差異 據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)，女性平均壽命74.2歲，男性平均壽命69.8歲[27]，女性的平均壽命要長于男性，而AD主要在65歲以后發(fā)病，因此女性AD患病人數(shù)較男性要多。

5.5 遺傳學(xué)差異 AD可分為家族性AD和散發(fā)性AD，其中家族性AD呈常染色體顯性遺傳，家族性AD相關(guān)基因主要有：APP基因、早老素1(presenilin 1，PS1)、早老素2(presenilin 2，PS2)等,而散發(fā)性AD最為相關(guān)的基因主要為載脂蛋白E(ApoE)，ApoE是膽固醇的主要載體，可介導(dǎo)脂質(zhì)運(yùn)輸和腦部損傷修復(fù)，參與體內(nèi)高密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)和內(nèi)吞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，ApoE主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞和少量小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，其主要功能為促進(jìn)膽固醇和磷脂在細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)運(yùn)，APOE基因多態(tài)性是阿爾茨海默病(AD)患病風(fēng)險(xiǎn)增加的主要遺傳因素，APOE主要有3種亞型(ε2、ε3和ε4)，其中ε4以劑量依賴性方式增加認(rèn)知下降和AD的風(fēng)險(xiǎn)，全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)，APOE的ε4等位基因是AD的最強(qiáng)遺傳危險(xiǎn)因素，許多研究表明APOE4蛋白與Aβ沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)都有關(guān)系，影響Aβ的沉積，形成老年斑并引起腦淀粉樣血管病(CAA)[28，29]。Genin等[30]提出，載脂蛋白E(APOE)的的外顯率也取決于性別，他們發(fā)現(xiàn)85歲以上的男性和女性純合子APOE-ε4攜帶者的終生風(fēng)險(xiǎn)分別為51%和60%。雜合子APOE-ε3、ε4攜帶者的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分別為23%和30%，而且攜帶APOEε4的AD患者呈現(xiàn)更大的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，特別是在海馬區(qū)。

5.6 激素水平差異 男性與女性另一明顯的生理學(xué)差異為激素水平的差異，其中雌激素發(fā)揮了主要的作用，雌激素是一種類固醇激素，主要由卵巢和胎盤產(chǎn)生，包括雌二醇(E2)、雌三醇、雌酮三類，大量研究表明雌激素對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，如促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)、增加神經(jīng)遞質(zhì)的合成、促進(jìn)中樞神經(jīng)突觸的可塑性等。在大腦內(nèi)，雌激素可調(diào)節(jié)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，有氧糖酵解和線粒體功能，從而在涉及認(rèn)知功能的多個(gè)大腦區(qū)域(如內(nèi)側(cè)顳葉、扣帶回和額葉皮質(zhì))中生成ATP，為腦組織提供能量[31]，在更年期過渡時(shí)期，雌激素水平下降，增加了女性AD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有橫斷面研究表明，與絕經(jīng)前的女性和男性相比，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的女性表現(xiàn)出AD的病理學(xué)表現(xiàn)，其特征是腦淀粉樣Aβ沉積、代謝減少和神經(jīng)元體積減少。另外，與男性相比，絕經(jīng)年齡婦女在頂葉和顳葉區(qū)域(包括顳葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì))的灰質(zhì)體積減少[32]。

6 LncRNA在AD發(fā)病機(jī)制中的作用

近年來，隨著RNA測序技術(shù)和計(jì)算方法學(xué)的迅速發(fā)展 ，長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，lncRNA是一類異質(zhì)的RNA，具有超過200個(gè)核苷酸和有限的蛋白質(zhì)編碼能力,lncRNA在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平的基因調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并參與許多生物學(xué)功能，包括增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移、基因組穩(wěn)定性、代謝和治療抗性等。目前的研究發(fā)現(xiàn),一些lncRNA與AD有關(guān)，如：BACE1-AS、BDNF、BC200、17A等。

6.1 BACE1-AS β位淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶1反義轉(zhuǎn)錄物(BACE1-AS)是從BACE1基因座相反鏈的11號(hào)染色體正鏈轉(zhuǎn)錄的保守RNA，BACE1-AS在mRNA和蛋白水平調(diào)節(jié)BACE1(β位點(diǎn)APP裂解酶-1)的表達(dá)。BACE1對于產(chǎn)生有毒的Aβ是必不可少的，細(xì)胞應(yīng)激會(huì)增加BACE1-AS的水平，進(jìn)而刺激BACE1的表達(dá)，這會(huì)增強(qiáng)APP處理和Aβ-42的產(chǎn)生。升高的Aβ-42水平可以進(jìn)一步促進(jìn)BACE1-AS的過表達(dá)[33]，TE LIU等人的研究表明抑制lncRNA BACE1-AS的表達(dá)可有效地抑制內(nèi)源性Aβ的產(chǎn)生，因此，lncRNA BACE1-AS可能是成熟Aβ肽形成的重要因素。通過沉默lncRNA BACE1-AS的表達(dá)，削弱了BACE1切割A(yù)PP的能力[34]。

6.2 BC200 BC200 RNA是小的LncRNA，位于神經(jīng)元突觸,可在翻譯水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá),在維持突觸可塑性中起著重要的作用，有助于局部Aβ的產(chǎn)生和隨后的淀粉樣蛋白沉積，一項(xiàng)驗(yàn)尸研究發(fā)現(xiàn)，在49～86歲之間，皮質(zhì)區(qū)域的BC200 RNA水平降低了60%以上，與年齡匹配的正常大腦相比，AD大腦中的BC200 RNA明顯上調(diào)，此外，與AD相關(guān)的大腦區(qū)域中的相對BC200 RNA水平與疾病進(jìn)展同時(shí)增加[33]。

6.3 BDNF腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)對維持神經(jīng)系統(tǒng)功能具有重要作用,在AD患者中BDNF表達(dá)下調(diào),并且其反義鏈的轉(zhuǎn)錄本lncR NA BDNF-AS的表達(dá)與BDNF負(fù)相關(guān),抑制BDNF-AS的表達(dá)可以提高腦內(nèi)BDNF的表達(dá)水平[35,36]。

6.4 17A lncRNA 17A可調(diào)控G蛋白偶聯(lián)受體51(GRP51)可變性剪切體的產(chǎn)生,抑制GAGA B2受體的轉(zhuǎn)錄,從而影響GABA信號(hào)通路。Massone等[37]的研究發(fā)現(xiàn),在AD患者的腦組織內(nèi)lncRNA 17A的表達(dá)上調(diào),AD患者腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)可刺激lncRNA 17A的表達(dá)。同時(shí)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,lncRNA 17A的表達(dá)可促進(jìn)Aβ分泌并提高Aβ-42、Aβ-40比率,從而加重AD病情的發(fā)展。

7 競爭內(nèi)源RNA(ceRNA)假說

LncRNA經(jīng)過兩個(gè)加工階段可產(chǎn)生miRNA，miRNA是基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控因子，許多l(xiāng)ncRNA的功能可能是通過隔離miRNA來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而限制了它們在細(xì)胞中的濃度，從而減少了細(xì)胞中可用miRNA的集合。以這種方式，lncRNA充當(dāng)miRNA功能的負(fù)調(diào)節(jié)劑，并延伸成為基因表達(dá)的正調(diào)節(jié)劑，這就是“競爭內(nèi)源RNA(ceRNA)”假說[38]。有研究利用醫(yī)學(xué)芯片大數(shù)據(jù)，下載了125例AD患者的17個(gè)皮質(zhì)區(qū)域的表達(dá)譜(GSE84422)并對其進(jìn)行差異表達(dá)基因分析，在17個(gè)區(qū)域中，僅僅4個(gè)基因(GRM2、ESRRB、KIF26B和ASPA)在超過3個(gè)區(qū)域存在著差異表達(dá)[39]。和AD相關(guān)的LncRNA可能通過ceRNA來調(diào)控上述4種基因的表達(dá)，來影響AD的發(fā)生與發(fā)展，如果能夠找到這種關(guān)聯(lián)，這也能夠?yàn)橐院驛D的治療提供新的靶點(diǎn)。

8 總結(jié)與展望

AD在流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、病理變化等方面都存在明顯的性別差異，AD的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，遺傳易感因素、社會(huì)因素、心理因素等，以上我們已經(jīng)總結(jié)了近年來關(guān)于AD性別差異性的相關(guān)機(jī)制以及l(fā)ncRNA與AD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，但是基于全基因組的AD的性別差異的分子機(jī)制的研究以及關(guān)于lncRNA與AD性別差異的具體關(guān)系還未見相關(guān)報(bào)道，所以研究關(guān)于AD的性別差異的分子學(xué)機(jī)制及l(fā)ncRNA在AD的發(fā)生發(fā)展中的作用都有待進(jìn)一步研究與探索。