梅宏翔 陳奕霖 施培磊 楊偲睿 徐欣 何金枝

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科，成都 610041

表觀遺傳是指不涉及DNA序列改變的染色體修飾所致的基因表達(dá)譜或細(xì)胞基因型的穩(wěn)定、遺傳性改變[1]。在感染性疾病的發(fā)生過(guò)程中，宿主表觀遺傳能夠準(zhǔn)確而迅速地改變基因表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)微生物的免疫應(yīng)答[2]。同時(shí)，宿主表觀遺傳調(diào)控與微生物之間存在雙向調(diào)節(jié)關(guān)系，微生物也可通過(guò)調(diào)節(jié)特定的宿主表觀遺傳機(jī)制對(duì)免疫炎癥反應(yīng)產(chǎn)生顛覆性作用[3]。深入研究微生物調(diào)控宿主表觀遺傳，對(duì)全面了解感染性疾病的發(fā)病過(guò)程具有積極的推動(dòng)作用[4]。

作為人體微生物群落的重要組成部分，口腔細(xì)菌在人體口腔及全身疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色[5]，口腔細(xì)菌與口腔及全身系統(tǒng)性疾病之間的關(guān)系日益明朗[6]?？谇患?xì)菌調(diào)控宿主表觀遺傳的相關(guān)研究逐漸展開(kāi)。本文就細(xì)菌影響宿主表觀遺傳的常見(jiàn)途徑及不同疾病中口腔細(xì)菌對(duì)宿主表觀遺傳的調(diào)控進(jìn)行綜述，以期為口腔疾病中表觀遺傳相關(guān)機(jī)制研究提供參考。

1 細(xì)菌調(diào)控宿主表觀遺傳調(diào)控的常見(jiàn)途徑

細(xì)菌感染能夠改變細(xì)胞微環(huán)境、表觀遺傳相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、DNA結(jié)合蛋白及非編碼RNA等調(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)的始動(dòng)環(huán)節(jié)，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到特定的染色體位點(diǎn)，通過(guò)影響常見(jiàn)表觀遺傳調(diào)控機(jī)制如DNA甲基化、組蛋白修飾等形成并維持表觀遺傳，最終調(diào)控宿主免疫反應(yīng)[2]。

1.1 組蛋白翻譯后修飾途徑

核小體是染色體的基本結(jié)構(gòu)單位，由DNA片段及8個(gè)核心組蛋白共同組成。核小體的穩(wěn)定性與自身結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。組蛋白氨基酸殘基可以進(jìn)行乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、類泛素化等翻譯后修飾[7]，進(jìn)而改變組蛋白結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子對(duì)靶基因的可及性，決定基因是否表達(dá)。

1.1.1 組蛋白乙?；緩?細(xì)菌對(duì)于宿主組蛋白乙酰化的影響有多種途徑，包括但不限于以下途徑。1）直接作用于組蛋白，調(diào)節(jié)其乙?；?。單核細(xì)胞增生型李斯特菌分泌的核靶向蛋白A能抑制上皮細(xì)胞的染色質(zhì)抑制因子BAHD1與干擾素（interferon，IFN）刺激基因啟動(dòng)子上的組蛋白H3結(jié)合，提高該位點(diǎn)的組蛋白H3賴氨酸9乙?；剑险{(diào)上皮細(xì)胞的IFN表達(dá)，在IFN-Ⅲ介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[8]。2）調(diào)節(jié)組蛋白乙?；福╤istone acetyl-transferase，HAT）/組蛋白去乙?；福╤istone dea-cetylase，HDAC）的量和/或活性影響組蛋白乙?；?。銅綠假單胞菌在感染初期可以分泌2-氨基苯乙酮（aminoacetophenone，AA）增加巨噬細(xì)胞HAT的活性，使炎性因子啟動(dòng)子位點(diǎn)的組蛋白乙?；龠M(jìn)炎癥反應(yīng)；而長(zhǎng)期暴露于2-AA可以上調(diào)巨噬細(xì)胞HADC1活性，抑制核因子（nuclear factor，NF）-κB p65乙?；胶虳NA結(jié)合活性，同時(shí)抑制CBP/p300與p65結(jié)合、下調(diào)H3K18乙?；⒁种芅F κB通路基因的活化和炎性細(xì)胞因子的分泌[9-10]。3）募集HAT/HDAC至特定基因啟動(dòng)子位點(diǎn)，促進(jìn)/降低組蛋白乙酰化水平。單核細(xì)胞增生型李斯特菌感染宿主后，細(xì)菌蛋白質(zhì)InIB能夠與細(xì)胞表面受體Met結(jié)合，激活PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)宿主脫乙酰酶sirtuin 2（SIRT2）募集到被抑制基因的啟動(dòng)子上，誘導(dǎo)H3K18去乙?；?，抑制細(xì)菌感染引起的炎性損害[11]。

1.1.2 組蛋白甲基化途徑 細(xì)菌誘導(dǎo)的宿主組蛋白甲基化一般與免疫抑制密切相關(guān)，這一過(guò)程主要依賴于細(xì)菌分泌或誘導(dǎo)宿主合成的SET（suppressor of variegation, enhancer of zeste and trithorax）結(jié)構(gòu)域蛋白[12]。嗜肺軍團(tuán)菌分泌的甲基轉(zhuǎn)移酶RomA能通過(guò)其SET結(jié)構(gòu)域與組蛋白特異性結(jié)合，促進(jìn)單核細(xì)胞H3K14三甲基化并競(jìng)爭(zhēng)性抑制該位點(diǎn)的乙?；瑥亩种扑拗鞴逃忻庖呦嚓P(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)嗜肺軍團(tuán)菌的胞內(nèi)增殖[13]。結(jié)核分枝桿菌可以上調(diào)巨噬細(xì)胞的H4K20單甲基化酶SET8基因表達(dá)，促進(jìn)組蛋白H4K20甲基化，并與FoxO3a一同上調(diào)氧化還原酶復(fù)合物NAD(P)H脫氫酶醌1-過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2表型，同時(shí)協(xié)助硫氧還蛋白還原酶1抑制腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制宿主免疫應(yīng)答[14]。

1.2 DNA甲基化途徑

真核生物的DNA甲基化過(guò)程主要是在胞嘧啶-鳥(niǎo)苷CpG二核苷酸上的胞嘧啶5’端加上甲基形成異染色質(zhì)，阻止轉(zhuǎn)錄因子與靶基因啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合或募集甲基化特異性蛋白質(zhì)[15]。這一過(guò)程最終主要由3種甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase，DNMT）來(lái)行使功能，即DNMT1、DNMT3a、DNMT3b，其中DNMT3a和DNMT3b參與CpG殘基上的從頭甲基化過(guò)程，而DNMT1則負(fù)責(zé)將甲基化模式復(fù)制到新合成的DNA鏈上[16]。

細(xì)菌可通過(guò)2種方式引發(fā)宿主CpG位點(diǎn)的DNA甲基化。一種是通過(guò)炎癥反應(yīng)間接引發(fā)異常DNA甲基化，幽門(mén)螺旋桿菌感染能引起蒙古沙鼠胃黏膜的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，隨后誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL） 1β和一氧化氮，從而上調(diào)DNMT的表達(dá)，導(dǎo)致DNA異常超甲基化[17]。另一種則是細(xì)菌直接引發(fā)DNA甲基化。大腸桿菌能夠直接上調(diào)人尿路上皮細(xì)胞中的DNMT活性和DNMT1表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cyclin-dependent kinase inhibitor，CDKN）2A基因在外顯子1位置的甲基化，下調(diào)CDKN2A表達(dá)，使病原菌在體內(nèi)持續(xù)存在[18]。此外，細(xì)菌也在非CpG環(huán)境中調(diào)控宿主DNA甲基化。結(jié)核分枝桿菌可以分泌一種名為Rv2966c的5-甲基胞嘧啶特異性DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，其能在非CpG環(huán)境中甲基化單核細(xì)胞 DNA上的胞嘧啶[19]。

1.3 微小RNA途徑

微小RNA（microRNA，miRNA）是長(zhǎng)度介于21～24個(gè)核苷酸的單鏈非編碼RNA序列，其能夠靶向結(jié)合mRNA的3’非翻譯區(qū)（untranslated regions，UTR）特定同源序列，破壞mRNA的穩(wěn)定性和/或抑制蛋白質(zhì)翻譯，在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20]。細(xì)菌可通過(guò)調(diào)控miRNA表達(dá)來(lái)干擾宿主的防御功能和免疫炎癥反應(yīng)，以便于它在宿主體內(nèi)定植和存活。例如幽門(mén)螺桿菌以細(xì)胞毒素相關(guān)基因A依賴性的方式上調(diào)胃上皮細(xì)胞的miR-1289表達(dá)，miR-1289能夠靶向結(jié)合H+-K+三磷酸腺苷酶α亞基的3’UTR導(dǎo)致胃酸的降低，降低胃黏膜屏障防御功能，有利于幽門(mén)螺桿菌的定植[21]。結(jié)核分枝桿菌能夠通過(guò)上調(diào)巨噬細(xì)胞miR-132和miR-26a表達(dá)，抑制其轉(zhuǎn)錄共激活因子p300的表達(dá)，限制巨噬細(xì)胞對(duì)于IFN γ的反應(yīng)，抑制宿主免疫反應(yīng)[22]。

2 在牙周疾病中的表現(xiàn)

2.1 牙周細(xì)菌影響宿主組蛋白翻譯后修飾化

在對(duì)牙齦卟啉單胞菌和具核梭桿菌共感染的牙齦上皮細(xì)胞進(jìn)行蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)甲基轉(zhuǎn)移酶和SET異位蛋白、含鋅指結(jié)構(gòu)的BED結(jié)構(gòu)域蛋白1等組蛋白翻譯后修飾相關(guān)蛋白的相對(duì)豐度較對(duì)照組顯著增加[23]，提示該2種細(xì)菌感染可能會(huì)對(duì)宿主細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的翻譯后修飾產(chǎn)生影響。另一項(xiàng)研究[24]則指出，這2種細(xì)菌共培養(yǎng)能夠使永生化角質(zhì)形成細(xì)胞和牙齦上皮細(xì)胞中的HDAC2表達(dá)下降，但HDAC1的表達(dá)在細(xì)胞系之間趨勢(shì)相反；研究提示牙周細(xì)菌對(duì)宿主組蛋白翻譯后修飾的影響具有細(xì)胞特異性。該研究[24]同時(shí)指出，HDAC抑制劑預(yù)處理牙齦上皮細(xì)胞后，牙齦卟啉單胞菌能夠顯著增加IL-8的分泌，具核梭桿菌則沒(méi)有相應(yīng)的效應(yīng)，提示牙齦上皮細(xì)胞相同表觀遺傳調(diào)控機(jī)制對(duì)不同細(xì)菌感染的反應(yīng)具有菌種特異性。

多項(xiàng)研究將牙周致病菌的主要致病因子以及一些代謝產(chǎn)物在組蛋白乙?；捌湎掠涡盘?hào)通路的作用進(jìn)行了探究。Martins等[25]發(fā)現(xiàn)，來(lái)自于具核梭桿菌和牙齦卟啉單胞菌的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通過(guò)模式識(shí)別受體途徑快速誘導(dǎo)口腔上皮細(xì)胞中的組蛋白H3賴氨酸9短暫性乙?；?；且牙齦卟啉單胞菌LPS能夠顯著上調(diào)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300的表達(dá)，并引起HDAC1表達(dá)減少而HDAC2表達(dá)上升，從而促進(jìn)NF κB通路相關(guān)信號(hào)分子和促炎因子表達(dá)[26]。此外，齦下菌斑中許多細(xì)菌（如牙齦卟啉單胞菌、梭桿菌屬）能分泌包括丁酸、異丁酸、異戊酸、丙酸和醋酸等[27]，并作為HDAC抑制劑抑制HDAC的表達(dá)、促進(jìn)組蛋白乙?；痆28-29]。這種抑制作用能夠下調(diào)中性粒細(xì)胞的細(xì)胞因子表達(dá)和吞噬能力，有利于伴放線聚集桿菌的機(jī)會(huì)性感染[30]。高濃度丁酸還可通過(guò)抑制HDAC來(lái)破壞骨保護(hù)素/NF κB受體活化因子配體的平衡，參與牙周及根尖周組織的骨質(zhì)破壞過(guò)程[31]。

在牙周細(xì)菌感染影響組蛋白甲基化修飾方面，研究發(fā)現(xiàn)不同牙周致病菌對(duì)口腔細(xì)胞組蛋白甲基化影響不同。Yin等[24]發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌可顯著上調(diào)H3K4me3，而具核梭桿菌不能引起相同改變，這一結(jié)果可用來(lái)解釋牙齦卟啉單胞菌與具核梭桿菌在牙周炎發(fā)生發(fā)展中的致病能力差異。此外，牙周細(xì)菌代謝產(chǎn)物能下調(diào)2種組蛋白甲基化酶果蠅zeste基因增強(qiáng)子的人類同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）和花斑抑制因子同源物SUV39H1，抑制組蛋白三甲基化即H3K27Me3和H3K9Me3，參與宿主對(duì)病毒的應(yīng)答反應(yīng)[27]。

2.2 牙周細(xì)菌影響宿主DNA甲基化

宿主DNA甲基化與牙周炎密切相關(guān)[32]。1項(xiàng)研究[24]發(fā)現(xiàn)，永生化角質(zhì)形成細(xì)胞暴露于牙齦卟啉單胞菌或者具核梭桿菌后，有24種炎癥相關(guān)因子的編碼基因甲基化水平發(fā)生了改變。牙齦卟啉單胞菌和具核梭桿菌共感染能下調(diào)永生化角質(zhì)形成細(xì)胞和牙齦上皮細(xì)胞的DNMT1[24]，且牙齦卟啉單胞菌的LPS則能夠下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞的DNMT1、DNMT3a[33]；DNMT-1抑制劑5’-氮雜胞苷和5-氮雜-2’-脫氧胞苷預(yù)處理牙齦上皮細(xì)胞后，能顯著減少牙齦卟啉單胞菌或具核梭桿菌引起的IL-6和趨化因子配體1的上調(diào)[34]，并增強(qiáng)人蛋白β防御素（human β defensin，hBD）2和CC趨化因子配體（CC chemokine ligand，CCL）20的表達(dá)[24]。這些研究都證實(shí)牙周致病菌可通過(guò)影響DNA甲基化來(lái)影響牙周炎的發(fā)生發(fā)展。

牙齦卟啉單胞菌的持續(xù)性刺激能抑制先天免疫防御系統(tǒng)，使上皮細(xì)胞出現(xiàn)耐受性，這一反應(yīng)也與DNA甲基化密切相關(guān)。Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）2在牙齦卟啉單胞菌介導(dǎo)的先天免疫應(yīng)答中必不可少，并能在細(xì)菌刺激后上調(diào)細(xì)胞因子和抗菌肽的產(chǎn)生[35]。但是持續(xù)性的牙齦卟啉單胞菌刺激能夠甲基化牙齦上皮細(xì)胞的TLR2 CpG啟動(dòng)子，使其表達(dá)量下降[36]。這種反應(yīng)雖然會(huì)破壞固有免疫屏障，有利于牙齦卟啉單胞菌入侵牙周組織；但又能緩解持續(xù)性的炎癥反應(yīng)對(duì)牙周組織的損害。

牙周致病菌還可通過(guò)影響DNA甲基化對(duì)干細(xì)胞成骨分化進(jìn)行抑制，促進(jìn)牙槽骨吸收和牙周炎的進(jìn)展。Takai等[37]對(duì)牙齦卟啉單胞菌LPS長(zhǎng)期刺激的人牙周成纖維細(xì)胞進(jìn)行了全基因組DNA甲基化分析，發(fā)現(xiàn)25種細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因出現(xiàn)了高甲基化，其中有9種基因的mRNA表達(dá)顯著下調(diào)，表明牙齦卟啉單胞菌的LPS能夠抑制胞外基質(zhì)重塑；使用DNMT抑制劑5-Aza-2’脫氧胞苷能抑制牙齦卟啉單胞菌LPS介導(dǎo)的牙周成纖維細(xì)胞RUNX2下調(diào)，抑制LPS相關(guān)牙槽骨吸收過(guò)程[38]。

牙周細(xì)菌影響宿主DNA甲基化的模式存在特定種屬特異性。例如，Yin等[24]發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌能導(dǎo)致牙齦上皮細(xì)胞的DNMT1表達(dá)降低，而具核梭桿菌則不能引起該差異；這種甲基化差異影響模式可部分解釋牙齦卟啉單胞菌與具核梭桿菌感染后hBD2和CCL20的表達(dá)差異，以及5’-氮雜胞苷（一種DNMT1抑制劑）對(duì)2種細(xì)菌感染的不同效應(yīng)。該課題組進(jìn)一步研究[34]發(fā)現(xiàn)，DNMT-1抑制劑預(yù)處理顯著上調(diào)牙齦卟啉單胞菌誘導(dǎo)的牙齦上皮細(xì)胞IL 1α分泌，但對(duì)具核梭桿菌引起的炎癥反應(yīng)沒(méi)有作用。

2.3 牙周細(xì)菌影響宿主miRNA表達(dá)

1項(xiàng)早期臨床研究[39]發(fā)現(xiàn)，牙周炎患者和牙周健康人群的牙齦組織中有195種miRNA存在著顯著差異表達(dá)。而牙齦卟啉單胞菌的LPS對(duì)牙周韌帶細(xì)胞處理后，有22種miRNA上調(diào)以及28種miRNA下調(diào)，這些miRNA與炎癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[40]。進(jìn)一步研究[41]表明，牙齦卟啉單胞菌感染可上調(diào)miR-203在牙齦上皮細(xì)胞中的表達(dá)，使其與細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）3的3’UTR區(qū)結(jié)合，解除SOCS3對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3的抑制作用，促進(jìn)IL-6等炎性細(xì)胞因子分泌。牙齦卟啉單胞菌還能上調(diào)miR-584來(lái)抑制永生化牙齦上皮細(xì)胞表達(dá)乳鐵蛋白受體，從而上調(diào)IL-8等炎性因子的表達(dá)[42]。同時(shí)，該研究[42]指出放線聚集桿菌不能產(chǎn)生相關(guān)作用，這可能與2種細(xì)菌的毒力因子組成和結(jié)構(gòu)不同相關(guān)。然而，不是所有的miRNA上調(diào)都能通過(guò)影響宿主表觀遺傳促進(jìn)炎癥的進(jìn)展。例如，Benakanakere等[43]發(fā)現(xiàn)熱滅活的牙齦卟啉單胞菌處理牙齦上皮細(xì)胞后，細(xì)胞中的miR-105表達(dá)上調(diào)，而miR-105則能與TLR-2 mRNA的3’UTR結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)TLR2的表達(dá)，抑制NF κB通路的活性以及炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

3 在牙髓疾病中的表現(xiàn)

3.1 牙髓感染影響宿主組蛋白甲基化

盡管有很多研究[44]對(duì)于宿主組蛋白甲基化在炎癥中的作用予以了肯定，但牙髓炎癥中組蛋白翻譯后修飾的作用仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。Hui等[45]發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌LPS下調(diào)牙髓細(xì)胞的EZH2表達(dá)，從而抑制H3K27的三甲基化抑制且促進(jìn)組蛋白去甲基化酶（lysine(K) specific demethylase，KDM）6B的合成，與IL-1b的表達(dá)減少和成骨分化相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)密切相關(guān)。同時(shí)，KDM6B能募集到骨形態(tài)蛋白2啟動(dòng)子上，以去除H3K27me3標(biāo)記并活化該基因，從而使牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化和成牙本質(zhì)分化能力增加[46]。這表明細(xì)菌介導(dǎo)的宿主組蛋白甲基化改變?cè)谝种蒲浪柩装Y進(jìn)展、促進(jìn)牙髓組織再生中扮演著重要角色。

3.2 牙髓感染影響宿主DNA甲基化

1項(xiàng)臨床研究[47]表明，牙髓炎癥進(jìn)展中存在著IFN-g基因的完全甲基化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴糠旨谆默F(xiàn)象，這可能與變異鏈球菌刺激牙髓上調(diào)IFN-g mRNA表達(dá)以及引發(fā)Ⅰ型免疫應(yīng)答有關(guān)[48]。大腸桿菌LPS則能促進(jìn)人牙髓細(xì)胞的一種DNA去甲基化酶TET2（ten-eleven translocation 2）表達(dá)，上調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子MyD88羥甲基化，從而刺激IL-6、IL-8等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[49]。此外，金黃色葡萄球菌的脂磷壁酸刺激的成牙本質(zhì)細(xì)胞在DNMT1敲低后，其MyD88甲基化水平增加并激活NF κB通路，上調(diào)炎性因子分泌。這些研究證實(shí)DNA甲基化在牙髓組織抵抗細(xì)菌感染中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

3.3 牙髓感染影響宿主miRNA的表達(dá)

Zhong等[50]通過(guò)炎性牙髓組織和正常牙髓組織的miRNA對(duì)比發(fā)現(xiàn)，3種miRNA在炎性牙髓組織中顯著上調(diào)，而33種miRNA被下調(diào)，這些miRNA的靶標(biāo)包括了TLR4等多種參與感染免疫和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。進(jìn)一步的研究顯示，miRNA Let-7c-5p以DMP1依賴性方式阻斷NF κB通路信號(hào)傳導(dǎo)，緩解了LPS誘導(dǎo)的牙髓干細(xì)胞炎癥反應(yīng)，并在體內(nèi)證實(shí)了Let-7c-5p在炎癥期間對(duì)牙髓的保護(hù)功能。而牙齦卟啉單胞菌的LPS則能降低人牙髓纖維細(xì)胞中的miR-181a水平，調(diào)節(jié)其與IL-8的3’UTR靶向結(jié)合作用，上調(diào)IL-8的分泌。然而，仍有許多炎癥相關(guān)的miRNA在牙髓感染中的作用尚未得到相關(guān)研究及報(bào)道。

4 其他疾病

口腔細(xì)菌對(duì)宿主的表觀遺傳調(diào)控不僅參與口腔疾病的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)還可影響全身健康。例如，牙周細(xì)菌與不良妊娠密切相關(guān)。通過(guò)比較感染/未感染牙周致病菌直腸彎曲桿菌的孕小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)直腸彎曲桿菌感染可誘導(dǎo)Igf2基因啟動(dòng)子區(qū)-P0產(chǎn)生高甲基化，這種高甲基化改變可導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子2分泌降低，影響胎鼠發(fā)育。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。