于海洋，劉培慶，周文霞，張漢霆

（1.山東第一醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)研究所，山東 泰安 271016；2.中山大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510006；3.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，北京 100850；4.Departments of Neuroscience and Behavioral Medicine&Psychiatry，the Rockefeller Neurosciences Institute，West Virginia University Health Sciences Center，Morgantown，WV 26506，USA）

主持發(fā)言

各位專家，大家好！隨著新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在全球肆虐，確診和死亡人數(shù)不斷攀升。如何積極防治COVID-19是近期群里熱門討論的話題。新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）具有傳染性大、潛伏期長(zhǎng)和致死率高等特征。部分COVID-19患者在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽及缺氧狀態(tài)?；颊叻尾慷喑誓ゲＡ犹卣鳎⒖焖侔l(fā)展為呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。氯喹（chloroquine）是一種常用的抗瘧藥，其衍生物羥氯喹（hydroxychloroquine）與氯喹作用機(jī)制類似，但羥氯喹的臨床用藥安全性優(yōu)于氯喹。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）將羥氯喹指定為應(yīng)對(duì)COVID-19的擴(kuò)大使用的藥物之一，羥氯喹成為公眾和學(xué)術(shù)界關(guān)注的潛在候選治療藥物之一。羥氯喹對(duì)COVID-19的治療效果到底如何？副作用如何？請(qǐng)大家對(duì)此發(fā)表看法。（張漢霆，美國(guó)西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身教授，博導(dǎo)，主要從事抗老年性癡呆和抗酒精成癮藥物的靶標(biāo)及其機(jī)制研究。）

主題發(fā)言

1 COVID-19——首個(gè)全球大流行的冠狀病毒感染疾病

2020年伊始，隨著COVID-19在全球范圍的暴發(fā)，一場(chǎng)被載入人類史冊(cè)的疫情對(duì)全世界造成了極大的沖擊。根據(jù)約翰斯·霍普金斯大學(xué)實(shí)時(shí)疫情統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至北京時(shí)間2020年7月3日，全球COVID-19確診病例已達(dá)到1090萬(wàn)；全球因感染SARS-CoV-2死亡的人數(shù)已超過(guò)52萬(wàn)［1］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（the World Health Organization，WHO）的數(shù)據(jù)，全世界因COVID-19死亡的人數(shù)已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了2018年全世界因麻疹死亡人數(shù)（14萬(wàn)人）［2］。2020年3月WHO將COVID-19列為全球性大流行疾病（pandemic），這也是冠狀病毒感染首次被評(píng)估為全球大流行疾病。即使是2003年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）也未曾達(dá)到此級(jí)別。但迄今依然無(wú)針對(duì)COVID-19的特異性治療藥物。（張漢霆）

2 COVID-19主要病理變化和治療方案

根據(jù)已公布的病理解剖和有限的臨床資料，有以下幾點(diǎn)跟大家分享。①抗病毒藥物應(yīng)盡早使用，以阻止輕癥患者向重癥轉(zhuǎn)化。早期抗病毒的效果優(yōu)于晚期。一個(gè)基本的事實(shí)是大部分患者，特別是年輕患者，可以自愈［3-5］。說(shuō)明SARS-CoV-2的增殖可能是有限度的，推測(cè)“時(shí)間-增殖曲線應(yīng)該呈現(xiàn)倒U型”；②COVID-19患者尸檢肺病理改變，可見(jiàn)肺泡腔內(nèi)黏液性分泌物填充的征象，考慮為合并感染后的繼發(fā)表現(xiàn)。COVID-19重癥患者肺組織病理可見(jiàn)彌漫性肺泡損傷，肺泡內(nèi)可見(jiàn)腔內(nèi)均質(zhì)粉染物，提示透明膜形成［6-8］；“胸部CT 顯示彌漫性磨玻璃影”［9-10］，姑且稱之為“肺泡黏液病理性充盈”（alveoli overfilled with muco-secretions induced by COVID-19），推測(cè)“肺泡黏液病理性充盈程度與血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)”。也就是說(shuō)，病理性充盈度越高，患者血氧飽和度越低。非常重要的是，肺泡黏液病理性充盈度可能存在一個(gè)臨界點(diǎn)（閾值）。一旦超過(guò)這個(gè)閾值，血氧交換功能迅速崩潰，血氧飽和度急劇下降，病情快速惡化，甚至導(dǎo)致死亡。因此，重癥患者治療的重點(diǎn)在于及時(shí)解除或降低“肺泡黏液病理性充盈”；③“肺泡黏液病理性充盈”可能是COVID-19主要的病理改變，肺泡是其主要病變部位。因此，某些患者感染SARS-CoV-2后，肺部CT顯示有明顯病變，而咳嗽、咳痰等上呼吸道感染臨床癥狀非常輕，甚至有些患者除了低熱并無(wú)明顯不適，但病情惡化程度迅速且嚴(yán)重；④由于“肺泡黏液病理性充盈”主要的病變部位是肺泡，因此在COVID-19臨床治療過(guò)程中，中樞性鎮(zhèn)咳藥（如可待因和右美沙芬等）應(yīng)慎用。這些藥物雖對(duì)呼吸中樞的抑制作用比較小，但對(duì)咳嗽反射的抑制可能會(huì)加重“肺泡黏液病理性充盈”。（梁建輝，北京大學(xué)藥學(xué)院研究員，博導(dǎo)，主要從事神經(jīng)精神藥理學(xué)研究。）

結(jié)合患者的病理特征，在治療COVID-19的過(guò)程中，西醫(yī)治療主要用藥包括：①抗病毒藥物阿比多爾（arbidol）、利巴韋林（ribavirin，俗稱病毒唑）、干擾素α（interferon-α）、洛匹那韋（lopinavir）/利托那韋（ritonavir）（克力芝）和奧司他韋（oseltamivir）等；②抗感染藥物莫西沙星（mosifloxacin）、左氧氟沙星（levofloxacin）、阿奇霉素（azithromycin）、頭孢類及青霉素類藥物等；③丙種球蛋白（γ-immuno?globulin）；④ 甲潑尼龍（甲基強(qiáng)地松龍，methyl?prednisolone）等。中醫(yī)治療則主要使用復(fù)方：①湯劑用濕毒郁肺方和疫毒閉肺方等；②中成藥用連花清瘟顆粒（膠囊）、金花清感顆粒、藿香正氣水和體外培育牛黃等；③針劑用血必凈注射液、痰熱清注射液、生脈注射液和參附注射液等。中藥的應(yīng)用應(yīng)該是辨證后的個(gè)體化治療。（段大躍，西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院特聘教授，主要從事中醫(yī)藥表型組學(xué)和心腦血管疾病研究。）

2020年3月18日，WHO實(shí)施了一項(xiàng)“協(xié)同”臨床試驗(yàn)（solidarity clinical trial），是由100多個(gè)國(guó)家參與的臨床Ⅲ期～Ⅳ期試驗(yàn)，其目的是尋找治療COVID-19的治療方案，有數(shù)千名患者參加。WHO在“協(xié)同”臨床試驗(yàn)中總結(jié)推出了4種最有希望的治療COVID-19的藥物：①瑞德西韋——實(shí)驗(yàn)性抗病毒化合物；②氯喹和羥氯喹——抗瘧疾藥物；③洛匹那韋/利托那韋——抗艾滋病藥物；④洛匹那韋+利托那韋+干擾素β（interferon-β）——抗艾滋病藥物。WHO認(rèn)為，之前開(kāi)展的小規(guī)模臨床試驗(yàn)無(wú)法提供明確、足夠的數(shù)據(jù)來(lái)判斷哪種方法（藥物）可以挽救COVID-19患者生命。因此，該臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是多臂適應(yīng)性臨床試驗(yàn)，可根據(jù)臨床觀察效果隨時(shí)調(diào)整相關(guān)“單臂”（增加或減少），其目標(biāo)就是以最快速度找出治療COVID-19安全有效的新藥或老藥新用（劉培慶，中山大學(xué)藥學(xué)院教授，博導(dǎo)，主要從事心血管藥理學(xué)及新藥成藥性評(píng)價(jià)研究。）

但試驗(yàn)結(jié)果不容樂(lè)觀。中國(guó)的瑞德西韋臨床數(shù)據(jù)顯示，對(duì)比安慰劑組，瑞德西韋對(duì)COVID-19患者的療效并不明顯［11］。而在2020年4月21日美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院發(fā)布的COVID-19治療指南（美國(guó)醫(yī)療官方機(jī)構(gòu)首次就COVID-19發(fā)布的治療指南）中，洛匹那韋/利托那韋（克力芝）不被推薦用于治療COVID-19，其原因是其不穩(wěn)定的藥物療效和陰性實(shí)驗(yàn)結(jié)果［12］；對(duì)于羥氯喹、氯喹和瑞德西韋是否推薦用于治療COVID-19持中性態(tài)度，原因是無(wú)足夠的臨床資料。（劉培慶；張漢霆）

3 氯喹和羥氯喹治療COVID-19的臨床療效

法國(guó)科學(xué)家Didier RAOULT團(tuán)隊(duì)最近發(fā)表的臨床研究初步結(jié)果顯示，對(duì)于接受羥氯喹單藥治療的COVID-19患者治療效果為57.1%，接受羥氯喹和阿奇霉素聯(lián)合治療的效果為100%［13］。磷酸氯喹（氯喹的臨床藥物）和硫酸羥氯喹（羥氯喹的臨床藥物）一直在國(guó)內(nèi)用來(lái)治療COVID-19患者，并被納入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［14］。這次臨床試驗(yàn)與之前最大的改進(jìn)是，發(fā)現(xiàn)與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素阿奇霉素聯(lián)合用藥時(shí)消除SARS-CoV-2的效率明顯更高，甚至在入組后第3天開(kāi)始，部分患者痰液SARS-CoV-2核酸檢測(cè)為陰性，第6天核酸檢測(cè)均為陰性，比之前文獻(xiàn)中報(bào)道的痰液SARS-CoV-2核酸檢測(cè)陰性時(shí)間大大縮短（中國(guó)COVID-19患者的痰液SARSCoV-2核酸檢測(cè)陰性時(shí)間平均為20 d，最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間甚至為37 d）。但是該臨床試驗(yàn)的研究論文發(fā)表后，立即被業(yè)界同行深挖出許多致命瑕疵，如試驗(yàn)組僅6例患者；試驗(yàn)設(shè)計(jì)是觀察性、開(kāi)放性試驗(yàn)，而不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。因此，作者不得不撤稿。但是，也有專家表明該組合只對(duì)輕、中癥COVID-19患者有治療效果，該結(jié)論與歐洲和中國(guó)臨床觀察一致。（張永鶴，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授，博導(dǎo)，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究。）

藥物合用的療效也可能與使用方法和時(shí)機(jī)有關(guān)。阿奇霉素的作用機(jī)制通過(guò)干擾細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成來(lái)防止細(xì)菌的生長(zhǎng)，它與細(xì)菌核糖體的50S亞基結(jié)合，從而抑制mRNA的翻譯。阿奇霉素增強(qiáng)羥氯喹對(duì)COVID-19療效的作用機(jī)制還不是很清楚。但之前證明阿奇霉素在體外可抑制寨卡病毒，并且在給病毒感染患者服用后可預(yù)防嚴(yán)重的呼吸道感染。因此，羥氯喹與阿奇霉素組合的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是既可治療COVID-19，又可防止細(xì)菌的交叉感染。接下來(lái)需要加緊臨床試驗(yàn)，觀察這種組合對(duì)于重癥患者是否有效。羥氯喹除用于治療COVID-19之外，也是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的常用藥物。據(jù)報(bào)道，它還對(duì)非感染性炎癥有作用，如動(dòng)脈粥樣硬化患者的動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)。因此，氯喹對(duì)免疫系統(tǒng)有一定的調(diào)節(jié)作用，從藥效學(xué)角度分析合用有一定道理。（孫金鵬，山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，博導(dǎo)，主要從事受體靶點(diǎn)藥理學(xué)研究；劉培慶）

國(guó)內(nèi)的臨床觀察似乎支持羥氯喹對(duì)COVID-19的療效，早在2020年2月底，鐘南山院士就已展示過(guò)氯喹抗SARS-CoV-2的良好療效。我國(guó)科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，氯喹和羥氯喹具有體外抑制SARSCoV-2的活性［15-17］。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》和《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中也詳細(xì)介紹了磷酸氯喹的臨床應(yīng)用方案，且在第七版中從安全性角度考慮進(jìn)一步調(diào)整了磷酸氯喹的療程和用量。另外，新增了無(wú)明顯免疫抑制作用、靶向IL-6受體的抗炎藥妥西珠單抗（tocilizumab），主要用于血漿IL-6水平升高的患者，所以指南建議使用前先檢測(cè)患者血漿IL-6水平。但從已發(fā)表的臨床檢測(cè)報(bào)道看，IL-6明顯升高的COVID-19患者比例不大，因此適用的患者群可能不太大［18］。由于病例不多，靶向IL-6受體的妥西珠單抗是否有明確的療效尚有待進(jìn)一步確證。（劉培慶）

事實(shí)上，賽諾菲和再生元于2020年7月2日宣布，與妥西珠單抗同為IL-6受體拮抗劑的抗炎藥薩利魯單抗（sarilumab，商品名Kevzara），在一個(gè)重癥COVID-19感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)和次級(jí)終點(diǎn)而宣告失敗。該試驗(yàn)招募了需要?dú)夤懿骞艿闹匕YCOVID-19患者，在最佳輔助療法基礎(chǔ)上給予患者該藥400 mg單次靜脈滴注。結(jié)果顯示，與安慰劑比較，該藥并不能降低病死率。危重患者使用該藥，生存率和出院率比安慰劑有所改善，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［19］。因此，有關(guān)妥西珠單抗的臨床試驗(yàn)（包括800 mg劑量組）在美國(guó)已全部終止，但歐洲的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行。（周文霞，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所研究員，博導(dǎo)，主要從事中藥藥理、網(wǎng)絡(luò)藥理和神經(jīng)免疫藥理研究以及新藥研發(fā)。）

氯喹治療COVID-19有一定的證據(jù)支持，但必須密切觀察其副作用，尤其是可致死的心臟副作用。目前尚無(wú)證據(jù)支持氯喹可用來(lái)預(yù)防COVID-19?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第六版）》和《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中的劑量指的是氯喹，而不是羥氯喹。羥氯喹一般劑量<氯喹。如JAMA總結(jié)了一些有關(guān)羥氯喹報(bào)道中的用法［20］：第1天每12 h口服400 mg，隨后4 d每12 h口服200 mg；隨后每天口服400 mg，連續(xù)5 d，或每天口服200 mg，每天3次，連續(xù)10 d。羥氯喹效價(jià)較氯喹低，硫酸羥氯喹800 mg的給藥劑量大致相當(dāng)于磷酸氯喹500 mg的藥效。兩者皆有安全性隱患，特別是磷酸氯喹，主要表現(xiàn)為心臟、視力和聽(tīng)力方面的副作用。磷酸氯喹的治療指數(shù)和安全范圍小，半衰期太長(zhǎng)致使易在肝、肺等組織中蓄積，單次2.5 g即達(dá)到致死量。因此，要注意縮短療程，控制劑量。所以在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中，由《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》的10 d減少為7 d。（段大躍；劉培慶）

值得注意的是，最近有臨床研究顯示，使用羥氯喹治療COVID-19，病死率高出對(duì)照組16%。美國(guó)南加州大學(xué)、弗吉尼亞大學(xué)和哥倫比亞退伍軍人醫(yī)院DORN研究所的專家們聯(lián)合發(fā)文，羥氯喹不僅不能治療COVID-19，反而會(huì)增加患者病死率［21］。文章分析了368例患者，將其分為3組：羥氯喹組（97例）、羥氯喹+阿奇霉素組（113例）和對(duì)照組（158例）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組的病死率分別為27.8%，22.1%和11.4%。也就是說(shuō)，與對(duì)照組相比，羥氯喹組病死率更高。此外，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院發(fā)布的COVID-19治療指南中，對(duì)于羥氯喹與阿奇霉素聯(lián)用治療COVID-19的結(jié)論是“不推薦”，其原因可能是其潛在的毒性，如心電圖異常［22］。氯喹引發(fā)的心衰多是在原有心臟病變的基礎(chǔ)上。有報(bào)道顯示，患者用藥2次（首劑量1 g，第2天0.5 g）及隨后每天0.5 g，1周即產(chǎn)生心臟毒性［23］。至少有50多例報(bào)道嚴(yán)重心律失常?；颊叽饲安灰欢ㄓ谐Ｒ?guī)心電圖改變。用藥后主要表現(xiàn)為傳導(dǎo)阻滯，其中14例發(fā)生阿斯綜合征導(dǎo)致死亡。所以要密切關(guān)注Q-T間期的變化。研究表明，氯喹2.5 μmol·L-1就會(huì)抑制延遲整流鉀通道，這是治療劑量可能達(dá)到的濃度［24-26］。本身有緩慢性心律失常的患者更易發(fā)生。另外，也有心臟疾病病變基礎(chǔ)上引發(fā)心衰的報(bào)道。因此，有基礎(chǔ)心臟疾病的患者禁用氯喹。不過(guò)，也有報(bào)道顯示，即使無(wú)基礎(chǔ)心臟疾病，也可引起心律失常。劑量大對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響也加大。因此，心律失常似乎是較大的一種副作用和禁忌。氯喹抑制鉀通道，延緩動(dòng)作電位復(fù)極期時(shí)程，延長(zhǎng)Q-T間隔，從而增加了心肌細(xì)胞的易顫性，這可能是該藥引起室性心律失常及猝死的主要機(jī)制，而與是否有心臟疾病基礎(chǔ)無(wú)關(guān)。當(dāng)然有基礎(chǔ)心血管疾病患者的致死性心律失常發(fā)生率就遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人。此外，對(duì)氯喹引起的視網(wǎng)膜病變的治療亦有很大的難度。（陳慶輝，美國(guó)密歇根理工大學(xué)教授，博導(dǎo)，主要從事自主神經(jīng)調(diào)節(jié)與心血管疾病研究；葉江鴻，美國(guó)新澤西羅格斯特大學(xué)終身教授，博導(dǎo)，主要從事酒精成癮的神經(jīng)機(jī)制研究；張漢霆）

因此，對(duì)于氯喹這一類藥物的使用，患者入組標(biāo)準(zhǔn)要選好。氯喹本來(lái)就是安全范圍比較窄、半衰期超長(zhǎng)的藥物，要設(shè)計(jì)非常合理的劑量和療程，對(duì)輕度或中度COVID-19患者有一定效果。如廣東收治的197例COVID-19患者，使用氯喹治療未觀察到突發(fā)嚴(yán)重心律失常事件，這些患者是嚴(yán)控各種心血管疾病入組的，既往有過(guò)速性心律失常和疾病過(guò)程中有心電圖等異常的患者，均排除入組［27］。（劉培慶）

所以羥氯喹的臨床適應(yīng)證必須嚴(yán)格把控，而不是許多人想象中的那樣，家里儲(chǔ)存羥氯喹等藥物，一旦確診，即自服治療。畢竟是處方藥，而且可能出現(xiàn)致命的副作用。（張漢霆）

4 氯喹和羥氯喹治療COVID-19的作用機(jī)制

氯喹和羥氯喹治療COVID-19，主要通過(guò)2方面的作用。其一，抑制人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2），阻止SARS-CoV-2進(jìn)入人體細(xì)胞。SARS-CoV-2表面有4個(gè)S蛋白，其N端有1個(gè)極為保守的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合結(jié)構(gòu)域［28］，它可促進(jìn)SARS-CoV-2與ACE2結(jié)合，使SARS-CoV-2在人體內(nèi)復(fù)制與重組。而氯喹與神經(jīng)節(jié)苷脂有很高的親和力，可阻斷SARSCoV-2與ACE2的結(jié)合，從而抑制其進(jìn)入人體細(xì)胞。因此，氯喹可在暴露于SARS-CoV-2之前或之后使用，分別發(fā)揮預(yù)防和治療作用［29-30］。其二，促進(jìn)鋅離子由細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。這是因?yàn)榱u氯喹為鋅離子載體，而鋅是RNA聚合酶的抑制劑，SARS-CoV-2的復(fù)制需要依賴RNA聚合酶［31］。細(xì)胞內(nèi)鋅離子濃度達(dá)到一定值，SARS-CoV-2復(fù)制受到抑制，從而達(dá)到清除SARS-CoV-2的效果。由于阿奇霉素也是鋅離子載體，與羥氯喹合用可協(xié)同促進(jìn)鋅離子細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，迅速提高細(xì)胞內(nèi)鋅離子濃度，更加有效地抑制SARS-CoV-2復(fù)制。這也是羥氯喹合用阿奇霉素、必要時(shí)加用鋅治療COVID-19的重要機(jī)制［32-34］。（葉江鴻；張漢霆）

5 其他治療手段

5.1 山莨菪堿對(duì)COVID-19的潛在治療作用

山莨菪堿（anisodamine）是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所方啟程教授1965年合成的，主要作用于外周，可改善微循環(huán)、尤其是低氧內(nèi)皮細(xì)胞損傷后血栓形成，以及迷走膽堿能神經(jīng)興奮導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷后血管劇烈收縮，對(duì)于肺水腫和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）療效確切。即使發(fā)生休克和多臟器功能衰竭，只要用山莨菪堿治療患者即能良好轉(zhuǎn)歸。山莨菪堿也被建議用于SARS的治療［35-36］，它可抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷后迷走神經(jīng)興奮導(dǎo)致肺小動(dòng)脈收縮，使肺泡和肺間充質(zhì)水腫快速減輕，氧氣可快速?gòu)浬?，缺氧改善。?duì)于已插管患者可靜推10 mg，有利于減少分泌物，還有利于脫掉呼吸機(jī)。應(yīng)用山莨菪堿治療吸入性肺炎就是一個(gè)很好的例子［37］。如我們戒毒中心搶救吸入性肺炎時(shí)，血氧飽和度降低到只有75%，心率為每分鐘150次，甚至準(zhǔn)備插管上呼吸機(jī)；但靜推山莨菪堿10 mg，血氧飽和度很快拻復(fù)到95%，心率回到每分鐘90次；加上地塞米松5 mg靜推，其后根據(jù)血氧飽和度給予山莨菪堿，患者3 d炎癥吸收。（周文華，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，主要從事藥物依賴及共患精神疾病的神經(jīng)機(jī)制和防治研究。）

周文華教授建議使用莨菪類藥物具有一定的科學(xué)依據(jù)。從機(jī)制上講是合理的，因?yàn)檫@類藥物一方面抑制腺體分泌，另一方面改善微循環(huán)。山茛菪堿除了抑制腺體分泌外，還有解除平滑肌痙攣、改善肺微循環(huán)障礙的作用，因此有不少醫(yī)生推薦。如原北京友誼醫(yī)院微循環(huán)研究室主任任世光就一再推薦菠蘿蛋白酶、酚妥拉明和山莨菪堿防治重癥COVID-19。（劉培慶；梁建輝）

5.2 心身同治，整合治療

COVID-19疫情具有生物-心理-社會(huì)綜合病因、突發(fā)、持久和強(qiáng)烈心理社會(huì)應(yīng)激的特點(diǎn)：其一是疫情突發(fā)全新，不可知性，無(wú)預(yù)期性；其二，疫情傳播迅速，威脅生命，伴發(fā)心理危機(jī)，社交剝奪；其三，疫情具有不安全、不可控、不確定的特征。因此，此次抗疫戰(zhàn)場(chǎng)產(chǎn)生了2個(gè)戰(zhàn)疫區(qū)——受SARS-CoV-2傳播的社會(huì)空間和大眾的心理壓力空間。突發(fā)的重大公共衛(wèi)生事件嚴(yán)重影響人們的認(rèn)知、心理和行為，加上一些謠言制造的恐慌，大眾的心理會(huì)產(chǎn)生雙重心理壓力——由COVID-19疫情帶來(lái)的壓力和心身難于承受的重大心理壓力。人們?cè)谶@種雙重壓力下扮演著雙重角色，既是被感染的受害者，也是疫情的防控者。因此，也必須要具備雙重的心身防疫功能，一方面是提高機(jī)體的免疫力，另一方面是提高心理免疫的抗壓防御韌力。在對(duì)患有心腦血管等心身疾病的SARS-CoV-2重癥老年患者的搶救過(guò)程中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)很多患者伴發(fā)焦慮、恐懼和抑郁，與內(nèi)分泌、代謝和免疫功能顯著相關(guān)，導(dǎo)致心理、生理、病理惡性循環(huán)，出現(xiàn)3大“風(fēng)暴”：持久應(yīng)激激素“風(fēng)暴”，SARS-CoV-2毒素“風(fēng)暴”和炎癥因子“風(fēng)暴”，引起神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能嚴(yán)重紊亂，血管痙攣，心、腦、腎等全身多器官缺血、缺氧、炎癥和水腫，加重并發(fā)高血壓、糖尿病、卒中和應(yīng)激性潰瘍等身心疾病等。在疫情防控和救治COVID-19危重急癥患者時(shí)，必須心身同治，整合治療，將心理社會(huì)干預(yù)納入救治規(guī)范方案中，雙抗雙助（抗疫抗壓，助人助“心”），及時(shí)開(kāi)展“心-身-靈”全人健康援助，及早心理咨詢治療，正念減壓、抗應(yīng)激、抗焦慮抑郁藥物、中西醫(yī)結(jié)合治療等。（吳愛(ài)勤，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院主任醫(yī)師，教授，博導(dǎo)，主要從事心身疾病的心理生理發(fā)病機(jī)制、焦慮抑郁共病和心身障礙的心身同治研究。）

5.3 瑞德西韋的潛在抗SARS-CoV-2作用

2020年4月29日《柳葉刀》發(fā)布了瑞德西韋的一篇臨床試驗(yàn)文章［38］。文章報(bào)道了在武漢10家醫(yī)院的237例平均年齡65歲的COVID-19成人患者（大多數(shù)患者在病程后期入組）中進(jìn)行的瑞德西韋的試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，瑞德西韋未能加速COVID-19重癥住院患者的恢復(fù)。文章發(fā)表后，有人指出了該試驗(yàn)的幾個(gè)局限，比如過(guò)早終止試驗(yàn)，不足以檢測(cè)到臨床結(jié)果的差異；并且由于當(dāng)時(shí)缺乏數(shù)據(jù)，該研究無(wú)法判斷是否存在瑞德西韋敏感性的下降，而這會(huì)影響其有效性。另外，試驗(yàn)患者頻繁接受皮質(zhì)類固醇，這可能會(huì)促進(jìn)SARS-CoV-2增殖，如同在SARS中觀察到的那樣。John NORRIE教授（英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)/國(guó)家健康研究所、英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)）在相關(guān)評(píng)論中說(shuō)：這項(xiàng)雙盲、有安慰劑對(duì)照組、多中心的隨機(jī)試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)得很好，進(jìn)行得也很好，具有很高的方案依從性，也無(wú)缺失隨訪。該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，意味著所得到的發(fā)現(xiàn)是不確定的［39］。就在同期，隸屬于美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的美國(guó)過(guò)敏和傳染病研究所發(fā)表的簡(jiǎn)報(bào)稱，在包含1063例COVID-19患者的臨床試驗(yàn)中，接受瑞德西韋的晚期COVID-19患者的康復(fù)速度快于接受安慰劑的患者［40］。此外，有臨床試驗(yàn)提示，在同等療效下，可縮短瑞德西韋的用藥時(shí)長(zhǎng)［41-42］。2020年5月1日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了瑞德西韋的緊急使用授權(quán)，用于治療COVID-19。那么，應(yīng)該如何解讀這3項(xiàng)臨床試驗(yàn)？多位專家表示，中國(guó)的臨床試驗(yàn)因入組病例數(shù)太少而提前結(jié)束，很多結(jié)果未顯示出臨床意義，著實(shí)可惜。美國(guó)適應(yīng)性試驗(yàn)需要進(jìn)一步分析其樣本構(gòu)成等詳細(xì)結(jié)果，還需要綜合更多高質(zhì)量的研究，以更好地了解瑞德西韋的臨床價(jià)值［43-44］。清華大學(xué)丁勝在評(píng)價(jià)上述2項(xiàng)不同的研究結(jié)果時(shí)表示：從總體來(lái)講，對(duì)于瑞德西韋，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的研究結(jié)論與國(guó)內(nèi)不同，就是這個(gè)藥物可能無(wú)太大的效果，它不是一個(gè)神奇的COVID-19治療藥物，可能在細(xì)分的人群中有改善效果［45］。對(duì)于瑞德西韋中外臨床試驗(yàn)結(jié)論迥異，我個(gè)人認(rèn)為，患者入組標(biāo)準(zhǔn)不同可能是其原因之一。瑞德西韋既然是抗病毒藥，其作用時(shí)機(jī)應(yīng)該是COVID-19確診后即用，以避免輕、中度轉(zhuǎn)為重癥。因?yàn)橐坏┑搅宋Ｖ仄?，主要矛盾發(fā)生轉(zhuǎn)化，此時(shí)已不只是SARS-CoV-2感染，更多的問(wèn)題在于繼發(fā)肺、肝、腦、腎多臟器衰竭。瑞德西韋對(duì)改善臟器功能無(wú)顯著作用，其不良反應(yīng)反而加重病情。（楊 征，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院軍事認(rèn)知與腦科學(xué)研究所研究員，博導(dǎo)，主要從事腦與認(rèn)知損傷機(jī)制及防護(hù)策略研究。）

瑞德西韋治療重癥至少病死率不比對(duì)照高，這與羥氯喹不同，后者病死率比對(duì)照高出16%，而且并非都是重癥。所以，只要適應(yīng)證恰當(dāng)，如選擇最有可能轉(zhuǎn)為重癥的輕中癥COVID-19患者，而不是已發(fā)展為重癥、已出現(xiàn)多器官衰竭的患者，瑞德西韋仍然有希望。（張漢霆）

6 結(jié)語(yǔ)

作為首個(gè)被WHO認(rèn)定的由SARS-CoV-2引起的全球大流行疾病，COVID-19具有傳染性高、潛伏期長(zhǎng)和致死率高等特征。全球多個(gè)國(guó)家雖已組織多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究，以期尋找治療COVID-19的藥物，但迄今還未發(fā)現(xiàn)治療COVID-19的特異性藥物。WHO于2020年6月17日宣布“協(xié)同”臨床試驗(yàn)中停止羥氯喹治療試驗(yàn)，因?yàn)閺哪壳暗玫降臄?shù)據(jù)顯示，羥氯喹并不降低COVID-19患者的致死率；但對(duì)羥氯喹在接觸COVID-19患者之前或之后的預(yù)防，其使用或評(píng)價(jià)仍可繼續(xù)進(jìn)行［46-47］。通過(guò)對(duì)COVID-19的致病特征與臨床治療藥物之間的關(guān)聯(lián)性討論，在一定程度上理清了羥氯喹等藥物在治療COVID-19中產(chǎn)生的療效相反結(jié)果的原因，揭示在使用羥氯喹等藥物治療COVID-19時(shí)受多因素調(diào)控的特征。同時(shí)，對(duì)山莨菪堿和瑞德西韋潛在的治療COVID-19的作用，以及心身同治等輔助治療進(jìn)行了分析與歸納。這些來(lái)自于海內(nèi)外知名學(xué)者的多學(xué)科、多層次的學(xué)術(shù)討論，為進(jìn)一步指導(dǎo)羥氯喹的臨床應(yīng)用及研發(fā)COVID-19的防治藥物與策略提供了新的思路。（張漢霆）

致謝：感謝中山大學(xué)藥學(xué)院張小雷提供文獻(xiàn)信息。