馬 玲，魏玉麗，黃 凱，周紅剛，楊 誠

（1.南開大學藥學院，天津 300350；2.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院高通量分子藥物篩選中心，天津 300457）

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的進行性間充質(zhì)性肺疾病，組織學和影像學表現(xiàn)為尋常型間充質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）［1-2］。IPF 患者的肺組織被細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）蛋白填充使其實質(zhì)化，致使肺泡結(jié)構(gòu)被破壞，肺順應(yīng)性降低，氣體交換受阻，最終導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡［3］。IPF在男性較為常見，在<50歲的人群中很少見（診斷的中位年齡約為65歲）。IPF發(fā)病率與胃癌、腦癌和睪丸癌相似，IPF患者確診后中位生存期為2～4年［4］。在歐洲和北美，IPF 發(fā)病率為每年 2.8～18.0/10萬人，且隨環(huán)境污染的加重，其發(fā)病率在全球都有所上升［5］。在生理條件下，纖維化的發(fā)生是響應(yīng)組織損傷而啟動的，通常由上皮損傷引起，從而導(dǎo)致凝血和炎癥級聯(lián)反應(yīng)的激活，進而導(dǎo)致專司釋放ECM成分的成纖維細胞的活化、募集和增殖［6］。在IPF的纖維化過程中，傷口修復(fù)的任何階段都可能失調(diào)，從而導(dǎo)致瘢痕組織不可逆地積聚。

哺乳動物西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白〔mam?malian target of sirolimus（Rapamycin），mTOR〕是西羅莫司的機制靶標，mTOR信號通路在感知環(huán)境條件、調(diào)節(jié)細胞和機體功能中具有重要作用。mTOR屬于磷酸肌醇3-激酶類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可與體內(nèi)其他蛋白質(zhì)形成2種復(fù)合物，稱為mTOR 復(fù)合物 1（mTOR complex 1，mTORC1）和mTORC2。mTORC1由3個核心成分mTOR，Raptor和mLST8（也稱為G?L）及2個抑制性亞基PRAS40和DEPTOR組成。mTORC2包含mTOR和mLST8、Rictor、DEPTOR及調(diào)節(jié)亞基結(jié)合伴侶哺乳動物應(yīng)激激活蛋白激酶相互作用蛋白1（mammalian stressactivated protein kinase-interacting protein 1，mSin1）和Protor1/2［7］。mTORC1通過磷酸肌醇3-激酶類信號通路接受細胞內(nèi)外生長因子、細胞應(yīng)激、營養(yǎng)物質(zhì)和能量變化等多種因素的影響，進而作用于下游的2個主要底物，即核糖體蛋白S6激酶（S6K）和真核生物翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1（eIF4E-binding protein 1，4E-BP1），從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成，調(diào)控細胞的生長、增殖和自噬等［8］。mTORC2主要通過調(diào)節(jié)蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的活性調(diào)控骨架蛋白的合成、細胞的存活以及代謝［9］。

異常的mTOR信號通路參與很多纖維化疾病，如心、肝和腎纖維化［10-12］。越來越多的數(shù)據(jù)表明，mTOR信號通路在肺纖維化中具有重要作用。通過閱讀mTOR信號通路在IPF中作用的文獻，綜述相關(guān)藥物臨床用藥及作用機制，為今后研究提供文獻支持。

1 mTOR與IPF的關(guān)系

IPF患者肺中mTOR的表達與纖維化評分和肺功能下降密切相關(guān)，提示其可能與肺纖維化的預(yù)后有關(guān)［13］。在平陽霉素（博來霉素）誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中存在mTOR的過度活化，并參與了肺纖維化形成過程［14］。并且平陽霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模型中肺組織內(nèi)PI3K，p-Akt和p-mTOR的蛋白表達水平與正常對照組比較也明顯升高［15］。慢病毒介導(dǎo)的mTOR-小干擾RNA（siRNA）可有效抑制大鼠百草枯中毒肺組織中mTOR表達，減輕百草枯致肺組織損傷和纖維化程度［16］。mTOR信號通路還參與高氧肺損傷纖維化修復(fù)過程，西羅莫司（雷帕霉素）及mTOR-siRNA均可抑制mTOR信號通路，保護早產(chǎn)大鼠高氧導(dǎo)致的肺損傷，且對肺纖維化有一定的抑制作用［17］。

以上研究表明，在IPF模型和疾病進展中mTOR信號異常活化，活化的mTOR信號通路參與了纖維化病變。以下從肺泡上皮細胞（alveolar epithelial cells，AEC）、成纖維細胞、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和致纖維化因子釋放方面簡述mTOR信號通路在IPF中的作用。

1.1 mTOR在肺上皮細胞中的作用

肺泡上皮細胞是肺部抵御環(huán)境侵害和感染的第一道屏障［18］。組成肺泡的上皮細胞主要有2種：①Ⅰ型肺泡上皮細胞（alveolar typeⅠepithelial cells，ATⅠ）由于其扁平化的表型較大，覆蓋了90%的氣道表面，其主要功能是氣體交換［19］；②ATⅡ主要功能是產(chǎn)生表面活性劑，降低肺泡內(nèi)的表面張力來實現(xiàn)氣體交換［20］。IPF患者肺部表現(xiàn)出典型的肺泡上皮完整性喪失、基底膜完整性破壞和肺泡結(jié)構(gòu)塌陷［21］。一旦上皮受到損傷，傷口愈合的上皮/成纖維細胞途徑就被激活，對上皮的持續(xù)損傷和伴隨的細胞凋亡促使纖維化瘢痕的延續(xù)［22］。

1.1.1 肺上皮細胞自噬

自噬是一種進化保守、遺傳程序化的細胞內(nèi)降解途徑，是真核細胞內(nèi)一種重要的細胞穩(wěn)態(tài)機制。自噬調(diào)節(jié)細胞生長、代謝和存活，在維持細胞內(nèi)環(huán)境平衡中起著重要作用。自噬缺陷廣泛存在于ECM富集、肺上皮細胞功能障礙、凋亡、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號刺激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）系統(tǒng)等促進肺纖維發(fā)生發(fā)展過程［23］。IPF的病理機制最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)就是肺組織穩(wěn)態(tài)受損及肺組織的異常修復(fù)，維持肺組織細胞穩(wěn)態(tài)、阻斷肺組織異常修復(fù)可能成為攻克IPF的關(guān)鍵之一。細胞自噬正是維持細胞穩(wěn)態(tài)的重要途徑，并且mTOR信號通路在自噬中起核心調(diào)控作用。

在IPF大鼠模型中，PI3K/Akt/mTOR在ATⅡ高表達，抑制細胞自噬，促進膠原蛋白合成，促進IPF發(fā)生［24］。在條件性和誘導(dǎo)性結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合癥（tuberous sclerosis complex，TSC）致病基因Tsc1敲低SPC-rtTA/TetO-Cre/Tsc1（fx/+）（STT）小鼠中，肺泡上皮細胞中mTOR過表達。平陽霉素引起Tsc1STT小鼠肺組織肺泡上皮細胞中的mTOR激活，自噬體減少；西羅莫司誘導(dǎo)自噬體產(chǎn)生并降低P62表達［25］。以上結(jié)果表明，肺泡上皮細胞中mTOR過度活化和肺部自噬受損與肺纖維化的發(fā)病機制有關(guān)，mTOR的抑制和增強自噬可用于治療肺纖維化。

1.1.2 肺上皮細胞炎癥

在肺部受損后，受損的肺泡上皮細胞釋放出各種趨化因子，將趨化性單核細胞和中性粒細胞募集到損傷部位。在IPF中反復(fù)的細胞損傷，中性粒細胞和巨噬細胞不能被足夠快地消除，它們可連續(xù)產(chǎn)生活性氧而進一步加劇纖維化級聯(lián)反應(yīng)。中性粒細胞募集到支氣管肺泡腔被認為是IPF患者早期死亡的預(yù)測指標，巨噬細胞和中性粒細胞在肺纖維化小鼠模型中均被確定為促纖維化細胞類型［26-27］。

在正常肺組織中，Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可刺激成纖維細胞增殖和膠原蛋白沉積，從而形成低氧環(huán)境，進一步激活mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進成纖維細胞存活和纖維化進展［28］。TGF-β介導(dǎo)的Akt信號可進一步激活mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)單核細胞和巨噬細胞等炎癥細胞的炎癥反應(yīng)［29］。肺泡上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）是清除肺泡水腫液的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，激活PI3K/Akt/mTOR信號通路能正向調(diào)節(jié)ENaC，抑制mTOR活性能阻斷受刺激后肺泡上皮Na+-K+-ATP泵的上調(diào)，清除肺內(nèi)多余的水腫液，從而減輕肺組織損傷［30］。中華冬蟲夏草菌絲體（Hirsutella sinensismycelium，HSM）通過抑制mTOR以及下游P70S6K的活化，顯著降低肺泡巨噬細胞的趨化性，并有效抑制炎癥細胞因子的表達，抑制平陽霉素誘導(dǎo)的肺纖維化［31］。

1.1.3 肺上皮細胞凋亡

細胞黏附或黏附信號的喪失可能導(dǎo)致一種稱為“失巢凋亡”的細胞凋亡?！笆С驳蛲觥焙芸赡艽斫Y(jié)構(gòu)細胞（包括上皮細胞和間充質(zhì)細胞）中重要的凋亡機制，這些細胞通常黏附于基礎(chǔ)基底膜或其他ECM蛋白［32］。越來越多的證據(jù)支持在IPF中肺泡上皮細胞呈現(xiàn)凋亡易感性和成肌纖維細胞的凋亡抗性。

在IPF中，氧化應(yīng)激持續(xù)存在，通過TGF-β活化的成纖維細胞也產(chǎn)生大量的過氧化氫，誘導(dǎo)上皮細胞凋亡［33］。肺成纖維細胞也是肺泡上皮細胞凋亡、剝脫和上皮再生延遲的一個因素［34］。在TGF-β誘導(dǎo)的IPF肺成纖維細胞中，抑制mTOR的活化可保護AEC免受成纖維細胞造成的損傷［35］。在小鼠肺上皮細胞MLE-12中，微RNA（microRNA，miR）-142-3p過表達可能通過調(diào)節(jié)COX-2表達和PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制平陽霉素誘導(dǎo)的凋亡和炎癥［36］。

1.2 mTOR對肺成纖維細胞的影響

在正常情況下，成纖維細胞很少或沒有肌動蛋白相關(guān)的細胞-細胞和細胞-基質(zhì)接觸，幾無ECM產(chǎn)生。組織損傷后，成纖維細胞被活化，分化為收縮性和分泌性肌成纖維細胞，并遷移到受損組織中［37］。在受損組織局部釋放的細胞因子作用下，肌成纖維細胞合成ECM成分對損傷部位進行修復(fù)，但當ECM蛋白分泌過多時，它們會降低肺組織順應(yīng)性嚴重損害器官功能［38］。肌成纖維細胞在促進ECM沉積，炎癥介質(zhì)釋放和上皮損傷中起重要作用，是使損傷和纖維化循環(huán)永存的關(guān)鍵因素［39］。

1.2.1 肺成纖維細胞自噬

IPF成纖維細胞灶內(nèi)肌成纖維細胞p-mTOR表達增強，且自噬標記蛋白LC3-Ⅱ表達降低，表明其肺成纖維細胞中存在明顯的自噬不足［40］。在TGF-β1誘導(dǎo)的原發(fā)性人肺成纖維細胞中，p-mTOR、膠原和纖連蛋白水平表達明顯升高；西羅莫司處理后，這些蛋白水平受到抑制，p-P70S6K表達增加。表明西羅莫司通過mTOR/P70S6K途徑誘導(dǎo)自噬，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的膠原和纖連蛋白表達［41］。中藥益肺散結(jié)方也是通過PI3K/Akt/mTOR信號通路增強自噬對小鼠肺纖維化起到抗纖維化作用［42］。所以，抑制成纖維細胞中mTOR通路誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，可有效緩解肺纖維化。

1.2.2 肺成纖維細胞的活化和細胞外基質(zhì)的表達

肺成纖維細胞的增殖和分化是ECM產(chǎn)生的前提，抑制成纖維細胞的活化，可有效抑制ECM成分的沉積。研究表明，對西羅莫司不敏感的mTORC1/4E-BP1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是人肺成纖維細胞中TGF-β刺激的膠原合成的關(guān)鍵途徑之一［43］。HSM減輕了平陽霉素治療的小鼠成纖維細胞灶中mTOR的過度活化，從而抑制了成纖維細胞-肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化過程［31］。新型mTOR抑制劑P529抑制人肺成纖維細胞中TGF-β誘導(dǎo)的mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制成纖維細胞分化和TGF-β誘導(dǎo)的ECM沉積［44］。

研究發(fā)現(xiàn)，mTORC2在肺纖維化的發(fā)病機制中也起到一定作用。在TGF-β誘導(dǎo)的IPF肺成纖維細胞中mTORC2的成分Rictor表達升高，導(dǎo)致Akt激活，從而促進纖維化基質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白的表達。并且MLN0128（mTOR復(fù)合物抑制劑）抑制了TGF-β刺激的IPF成纖維細胞活化。間充質(zhì)細胞中mTORC2的作用還與mSin1相關(guān)。在肺纖維化進程中，JNK1的過表達誘導(dǎo)了mSin1的表達，并可驅(qū)動非纖維化間充質(zhì)細胞中的mTORC2和mTORC1活化以及Ⅰ型膠原的表達，這種作用可被siRNA介導(dǎo)的mSin1沉默所逆轉(zhuǎn)［45］。在IPF發(fā)展過程中，由PARK2缺乏引起的線粒體不足誘導(dǎo)了線粒體活性氧的產(chǎn)生，同時伴隨著PDGFR/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致成肌纖維細胞分化和增殖增加［46］。以上研究證明，mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可從多種途徑誘導(dǎo)成纖維細胞的活化，抑制mTOR信號或可抑制成纖維細胞的活化。

1.2.3 肺成纖維細胞凋亡

在肺纖維化中，mTOR信號通路參與了肌成纖維細胞的凋亡調(diào)控。異常的PTEN/Akt/mTOR通路抑制自噬，使IPF成纖維細胞從聚合的膠原蛋白驅(qū)動的應(yīng)激中脫敏從而產(chǎn)生抗凋亡表型，使IPF成纖維細胞在膠原蛋白上保持活力［40］。長非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）能調(diào)節(jié)相鄰基因，蛋白編碼基因核糖體蛋白S6激酶B-2（ribosomal protein S6 kinase β2，RPS6KB2）為lncRNA AP003419.16相鄰的基因。學者認為，RPS6KB2參與了衰老和IPF過程，并且RPS6KB2的激活受到蛋白激酶mTOR信號通路的調(diào)節(jié)。研究表明，IPF患者AP003419.16的表達顯著增加，而RPS6KB2同時增加，表明衰老與IPF相關(guān)［47］。進一步研究表明，mTORC1激活減少衰老和IPF中的自噬，且該途徑的激活還有助于抵抗IPF成纖維細胞死亡［48］。

1.3 上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換

在病理學上，IPF的特征是纖維化灶，其中肌成纖維細胞和活化的成纖維細胞是主要的效應(yīng)細胞，有觀點認為這些間充質(zhì)細胞通過上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換（epithelial-mesenchymal transition，EMT）從上皮細胞發(fā)育而來［49］。這雖不太可能成立，但在IPF患者肺組織樣本中，AEC的形態(tài)高度異常，形態(tài)和表型標志物表達發(fā)生改變，其主要的特征有細胞黏附分子（如E-鈣黏蛋白）表達減少、纖連蛋白表達上調(diào)等［50］。在癌癥的進展和轉(zhuǎn)移中，經(jīng)歷EMT的細胞中mTORC2被誘導(dǎo)活化，并且該過程似乎在腫瘤上皮細胞的轉(zhuǎn)化的過程中具有一定的控制作用［51］。研究表明，西羅莫司能逆轉(zhuǎn)某些細胞中的EMT，且完全阻斷PI3K/Akt/mTOR作用后，EMT進程也被破壞［52］。

實驗表明，在TGF-β誘導(dǎo)A459細胞中，西羅莫司可抑制上皮細胞的EMT進程，進而延緩肺纖維化進程［53］。研究發(fā)現(xiàn)，miR-503可通過抑制PI3K/Akt/mTOR/Snail信號途徑介導(dǎo)EMT過程，從而緩解二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化［54］。西羅莫司抑制平陽霉素誘導(dǎo)的小鼠肺組織中的E-鈣黏蛋白的下調(diào)和纖連蛋白的上調(diào)，此外，西羅莫司預(yù)處理還可降低平陽霉素誘導(dǎo)的小鼠肺組織中接受EMT的肺泡上皮細胞的比例［55］。抑制mTOR信號通路的活化能有效抑制EMT的發(fā)生，從而緩解肺纖維化。

1.4 肺致纖維化因子的釋放

在肺部損傷初期，在損傷部位AEC會分泌血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、TGF-β1和結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）等促纖維化因子，促使肺成纖維細胞的活化和肺泡上皮細胞轉(zhuǎn)化，分泌膠原纖維，修復(fù)損傷部位。在IPF情況下，促纖維化因子的持續(xù)分泌，形成過量膠原纖維，最終對肺造成不可逆損傷。在肺受損組織中，TGF-β是主要的促纖維化細胞因子，整合素是由α和β亞基組成的異二聚體跨膜受體，在TGF-β的活化和釋放中起重要作用［56］。

在硬皮成纖維細胞中，mTOR信號通路可通過αVβ3整合素調(diào)節(jié)TGF-β釋放及和膠原的合成［57］。在平陽霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，西羅莫司通過對mTOR的阻斷下調(diào)PDGF和低氧引起的趨化因子受體CXCR4+纖維細胞表達的增加，減少肺內(nèi)膠原沉積［58］。在早產(chǎn)大鼠氧化應(yīng)激性肺損傷纖維化模型中，西羅莫司抑制mTOR信號通路的活化可減少TGF-β和CTGF表達，抑制肺膠原沉積［59］。以上數(shù)據(jù)表明，mTOR信號通路參與了促纖維化因子的釋放，但在IPF中相關(guān)研究較少，其具體作用機制仍需進一步探索。

2 靶向mTOR治療IPF臨床用藥

基于mTOR信號通路在IPF中重要作用，靶向mTOR信號通路開發(fā)抗IPF藥物也逐漸受到更多的關(guān)注。目前正在臨床研究的藥物有3個，分別為西羅莫司、奧米帕西（omipalisib）和HEC-68498。

2.1 西羅莫司

西羅莫司是mTOR高選擇性抑制劑，該藥在系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）中具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用和抗纖維化作用。其可抑制平陽霉素誘導(dǎo)的小鼠成纖維細胞增殖和膠原合成，且呈劑量依賴性，并且西羅莫司還可抑制白細胞介素4、白細胞介素6、白細胞介素17和TGF-β1等致纖維化細胞因子的產(chǎn)生［60］。在西羅莫司誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模型中，西羅莫司抑制肺泡灌洗液中的纖維化因子表達水平，降低肺組織羥脯氨酸含量，改善組織病變，使組織病理切片纖維化評分顯著下降［61］。在TGF-α轉(zhuǎn)基因過表達肺纖維化小鼠模型中，肺內(nèi)誘導(dǎo)TGF-α基因的表達導(dǎo)致進行性肺纖維化。mTOR是該模型誘導(dǎo)的肺纖維化的主要效應(yīng)物，每天服用西羅莫司可防止肺膠原蛋白堆積、小鼠體質(zhì)量減輕和肺力學改變，可防止由EGFR激活引起的肺纖維化進一步增加［62］。西羅莫司和吡非尼酮聯(lián)用，顯著抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化，擴大了纖維化標志物的抑制范圍，阻止了成纖維細胞遷移等［63］。2005年，一位IPF病史為2個月的73歲女性，利用類固醇和干擾素γ-1b治療未能改善其臨床病程；但開始用西羅莫司治療后，其纖維化進程在數(shù)周內(nèi)得到了明顯改善［64］。

目前西羅莫司治療IPF的臨床試驗Ⅰ期已完成（NCT01462006），其試驗結(jié)果尚未公布，但其在肺纖維化細胞、動物模型和臨床案例中都顯示出一定的治療優(yōu)勢，且與吡非尼酮聯(lián)用也顯示出優(yōu)于吡非尼酮單用的治療效果。

2.2 奧米帕西

奧米帕西（GSK2126458）是葛蘭素史克研發(fā)的一種結(jié)構(gòu)新穎的PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制劑，具有針對PI3Kα和mTOR的雙重活性，最初開發(fā)的適應(yīng)證為實體瘤或淋巴瘤。該藥已完成了Ⅰ期臨床試驗。IPF與腫瘤之間發(fā)病機制的相似性已得到越來越多的認識，如病理情況下，PI3K/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動異常，所以該藥也被用于IPF的治療研究。

實驗證實，該藥能以濃度依賴方式減少TGF-β1誘導(dǎo)的所有纖維化生物標志物，并且包括不受吡非尼酮影響的α-肌動蛋白［65］。該藥可抑制IPF纖維化灶內(nèi)PI3K信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并通過抑制mTOR信號通路減弱人肺成纖維細胞中TGF-β1誘導(dǎo)的膠原蛋白的產(chǎn)生以及IPF患者肺組織中膠原蛋白的形成［66］。該藥對IPF的治療作用在進行臨床評估中，目前Ⅰ期臨床試驗已完成（NCT01725139），試驗結(jié)果尚未發(fā)布。

2.3 HEC-68498

HEC-68498是我國東陽光藥業(yè)研發(fā)的PI3K和mTOR的雙重靶點抑制劑，用于治療IPF和實體瘤。2018年4月，在我國開展針對IPF的Ⅰ期臨床試驗（NCT03502902）。目前在我國仍處于臨床Ⅰ期，研究已通過其完成日期，但具體情況未公布。

3 結(jié)語

mTOR信號通路可在多方面、多階段和多效應(yīng)調(diào)控IPF進程，并發(fā)揮著重要作用。①在AEC中，mTOR信號通路可抑制AEC的凋亡和炎癥反應(yīng)，并通過自噬維持細胞穩(wěn)態(tài)，提高其抵抗外界刺激的能力；②在成纖維細胞中，抑制細胞中mTOR通路可抑制成纖維細胞的活化和ECM蛋白沉積，有效緩解肺纖維化。且抑制mTOR通路可增強細胞自噬、增強成纖維細胞對凋亡的敏感性；③在維持上皮表型中，抑制mTOR信號通路可抑制上皮細胞中E-鈣黏蛋白的下調(diào)和纖連蛋白的上調(diào)，降低接受EMT的AEC的比例；④抑制mTOR通路可減少肺部致纖維化因子如TGF-β，CTGF和PDGF等的釋放，抑制膠原沉積。

mTOR抑制劑可能在肺纖維化中具有獨特的優(yōu)勢，針對mTOR信號通路進行IPF的治療研究和相關(guān)抑制劑的開發(fā)具有重要意義。目前，Akt/mTOR抑制劑開發(fā)在腫瘤治療中已成為熱點，但在抗IPF中并未受到更多的重視，且進展緩慢。在動物實驗中，mTOR單藥在抑制α-肌動蛋白表達上明顯優(yōu)于上市藥物吡非尼酮，且與吡非尼酮聯(lián)用明顯優(yōu)于吡非尼酮單用。開發(fā)mTOR選擇性抑制劑或開發(fā)mTOR抑制劑與上市藥物聯(lián)用制劑可能成為抗IPF藥物的突破口。

mTOR信號通路在體內(nèi)生理調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。病理情況下，mTOR信號通路異常的機制尚未明確，其與各通路間相互調(diào)控的機制網(wǎng)絡(luò)尚不清晰，mTOR抑制劑在這種疾病背景下的靶點參與和耐受性也需要進一步驗證，以便開發(fā)出維持機體正常生理活動的同時選擇性和安全性更好的治療劑。