孫曉琴，馮英，肖農(nóng)

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院康復(fù)科，重慶市 400014；2.兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)臉室，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，重慶市 400014

重度腦損傷患者多存在意識(shí)障礙(disorders of consciousness,DOCs)，甚至以昏迷、植物狀態(tài)(vegetative State,VS)[1]/無(wú)反應(yīng)覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome,UWS)[2]、最小意識(shí)狀態(tài)(minimally conscious state,MCS)[3]等嚴(yán)重意識(shí)障礙狀態(tài)長(zhǎng)期生存；閉鎖綜合征(locked-in syndrome,LIS)也常被誤診為DOCs[4]。準(zhǔn)確客觀評(píng)估意識(shí)障礙患者的腦功能和預(yù)后具有極大挑戰(zhàn)性[5]。各種神經(jīng)行為學(xué)評(píng)估一直是主要評(píng)估手段[6]，但由于患者不能配合檢查，評(píng)估結(jié)果常與實(shí)際狀況不符；醫(yī)生的知識(shí)水平也會(huì)導(dǎo)致偏差，DOCs 診斷錯(cuò)誤率達(dá)40%[7-9]。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)等制定的意識(shí)障礙實(shí)踐指南建議，由訓(xùn)練有素的臨床?？漆t(yī)生進(jìn)行連續(xù)標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)行為評(píng)估，可提高診斷準(zhǔn)確性；結(jié)合功能神經(jīng)成像或神經(jīng)電生理檢查等輔助評(píng)估可降低誤診率[10]。功能神經(jīng)成像因費(fèi)用高、不能床旁操作，應(yīng)用受限；有研究提出[11]，其對(duì)DOCs 診斷有幫助但準(zhǔn)確性不高。神經(jīng)電生理檢查具有客觀性強(qiáng)、時(shí)間分辨率高、可床旁操作、費(fèi)用低廉等優(yōu)勢(shì)[12-13]。其中，事件相關(guān)電位(event-related potentials,ERPs)越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于DOCs 腦功能評(píng)估和預(yù)后判斷[14-15]。ERPs 的P300 能反映人的高級(jí)思維活動(dòng)，如理解、分析、識(shí)別、判斷等，可借此判斷認(rèn)知功能障礙的程度，而認(rèn)知功能與DOCs 的預(yù)后息息相關(guān)[16-18]。本文對(duì)ERPs 的P300 成分在評(píng)估DOCs腦功能及預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值作一介紹。

1 P300

P300 由Sutton 等[19]于1965 年首次報(bào)道，定義為出現(xiàn)在聽覺、視覺或體感刺激等靶刺激后250～500 ms 間的認(rèn)知活動(dòng)標(biāo)記。視覺、體感等刺激主要用于輕型顱腦損傷患者，聽覺刺激是針對(duì)嚴(yán)重意識(shí)障礙患者應(yīng)用最多的模式，其中Oddball(OB)序列最常用于誘發(fā)P300。OB 序列是一個(gè)包含兩種或以上刺激的隨機(jī)序列，需要受試者注意及做出反應(yīng)的刺激為靶刺激，反之為非靶刺激，非靶刺激所占比例大(約80%)。受試者辨認(rèn)序列中的靶刺激時(shí)，在皮層記錄到的一系列波中，潛伏期約300 ms的最大晚期正波即為P300。傳統(tǒng)的P300又稱主動(dòng)P300，由受試者通過計(jì)數(shù)，或通過特定的按鍵等方式對(duì)靶刺激做出主觀配合時(shí)產(chǎn)生。近年來(lái)的研究表明，在受試者不對(duì)靶刺激作出主觀配合的條件下也可引出P300，但此P300 振幅較主動(dòng)P300低，即被動(dòng)P300。被動(dòng)P300 不需要受試者對(duì)靶刺激做出主觀配合，逐漸被用于DOCs 腦功能和預(yù)后研究，與腦機(jī)接口技術(shù)結(jié)合可提高準(zhǔn)確性[20]。

李曉裔等[21]認(rèn)為，腦損傷后綜合征患者，P300潛伏期較正常對(duì)照組延長(zhǎng)，振幅較正常對(duì)照組降低；頭顱CT 提示有病灶者改變更顯著。Alberti等[22]也發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果。

2 殘余認(rèn)知功能

對(duì)于昏迷、植物狀態(tài)或最低意識(shí)狀態(tài)的DOCs 來(lái)說(shuō)，殘留的認(rèn)知功能與清醒速度正相關(guān)。P300可以檢測(cè)和評(píng)估DOCs殘留的認(rèn)知功能[23-24]。Li 等[25]將P300 與穩(wěn)態(tài)視覺誘發(fā)電位結(jié)合，指導(dǎo)6 例VS，3 例MCS，2 例脫離最小意識(shí)狀態(tài)(emerged from a minimally conscious state,EMCS)患者執(zhí)行數(shù)字識(shí)別和比較、加減法計(jì)算等任務(wù)，結(jié)果2 例VS、1 例MCS 和2 例EMCS 患者執(zhí)行任務(wù)的準(zhǔn)確率高于隨機(jī)水平，這5 例患者腦電圖中觀察到P300 和穩(wěn)態(tài)視覺誘發(fā)電位；能誘導(dǎo)出P300 的2 例VS 患者在觀察期間轉(zhuǎn)為MCS。

3 預(yù)后

潛伏期和振幅是P300 的重要參數(shù)。潛伏期指從刺激開始至P300 或其亞波波峰到達(dá)頂點(diǎn)的時(shí)間，反映大腦的編碼時(shí)間或?qū)Υ碳の锏淖R(shí)別與分析所需的時(shí)間，在一定程度上反映大腦功能水平[26-27]。振幅反映背景或工作記憶表征的更新，以及與輸入信息處理相關(guān)的神經(jīng)中樞活躍程度，體現(xiàn)大腦信息加工時(shí)動(dòng)員有效資源的速度?？陀^因素如疲勞、壓力、靶刺激頻率、晝夜差異、注意力被轉(zhuǎn)移等對(duì)P300 潛伏期和振幅有一定影響[28]。

Soldatovicstajic 等[29]記錄閉合性腦外傷患者行P300，并與患者的心理、生理指標(biāo)比較，發(fā)現(xiàn)P300 潛伏期與患者病情嚴(yán)重程度正相關(guān)。van Dinteren 等[30]的Meta 分析指出，P300 潛伏期可能是神經(jīng)傳遞速度或大腦效率的指標(biāo)，P300 振幅可能是高級(jí)信息處理或認(rèn)知能力的指標(biāo)。Davis 等[31]對(duì)中-重度腦損傷患者和正常人行聽覺事件相關(guān)電位P300 研究，發(fā)現(xiàn)測(cè)試成績(jī)不佳的參與者，P300 振幅較低，認(rèn)為P300 是神經(jīng)可塑性的敏感標(biāo)記。Ehlers等[32]對(duì)腦卒中后DOCs采用經(jīng)典OB 序列進(jìn)行聽覺事件相關(guān)電位測(cè)試，發(fā)現(xiàn)P300 振幅越高，預(yù)后越積極；P300振幅降低程度與損傷程度正相關(guān)。

多數(shù)研究認(rèn)為，LIS 患者各種誘發(fā)方式基本均可誘發(fā)出P300，且潛伏期和振幅接近正常人；VS和MCS患者P300表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)和振幅降低，潛伏期延長(zhǎng)程度及振幅降低程度與腦損傷嚴(yán)重程度正相關(guān)，短潛伏期、高振幅預(yù)示患者更易在短時(shí)間內(nèi)清醒，預(yù)后更佳。

4 以派生詞為基礎(chǔ)的雙序列刺激誘發(fā)的P300

將不同頻率的音調(diào)、被試者的名字(subject's own name,SON)和其他人的名字作為刺激，是引出P300 較多的形式，此外還有學(xué)者提出派生詞刺激。Li等[33]改變受試者名字中兩個(gè)字符的順序，創(chuàng)建派生名字(subject's derived name,SDN)，從而產(chǎn)生兩個(gè)刺激序列：一個(gè)以1000 Hz 音調(diào)為標(biāo)準(zhǔn)刺激、SON 為靶刺激的TO 序列；另一個(gè)以SDN 為標(biāo)準(zhǔn)刺激，SON 為靶刺激的DO 序列，發(fā)現(xiàn)健康成年人在TO 序列下可以產(chǎn)生1 個(gè)波峰，在DO 序列下可以產(chǎn)生2 個(gè)波峰；在兩種刺激序列中均存在P300 的DOCs 患者，殘余認(rèn)知功能更多；在DO 序列中產(chǎn)生雙峰P300 的患者，短時(shí)間內(nèi)覺醒的概率更高；在兩種序列中均沒有P300 的患者，預(yù)后極差。Zhang 等[34]的研究將DO 序列改為以SON 為標(biāo)準(zhǔn)刺激，SDN 為靶刺激，結(jié)果與之類似：在兩種刺激序列中誘導(dǎo)出P300 的患者能夠進(jìn)行最高等級(jí)的皮層信息處理，這些患者會(huì)更快恢復(fù)意識(shí)；在兩種刺激序列均未誘導(dǎo)出P300 的患者，意識(shí)水平最低，意識(shí)恢復(fù)的可能性也最低。以上兩個(gè)研究都提出，引入派生詞后，相對(duì)于MCS 患者，大多數(shù)VS 患者沒有P300。Cavinato 等[35]發(fā)現(xiàn)，健康對(duì)照組和MCS患者的P300潛伏期與刺激復(fù)雜程度正相關(guān)，而VS患者的P300 潛伏期則不隨刺激復(fù)雜程度而改變。推測(cè)P300 可能在區(qū)分VS和MCS中有一定價(jià)值，有待進(jìn)一步研究。

5 在動(dòng)態(tài)隨訪中的應(yīng)用

Dejanovi? 等[36]隨訪發(fā)現(xiàn)，腦梗死后，P300 潛伏期延長(zhǎng)，振幅降低；在意識(shí)恢復(fù)過程中，P300 潛伏期逐漸縮短。陳曉蘭等[37]報(bào)道，腦外傷患者P300潛伏期延長(zhǎng)，振幅降低，康復(fù)后P300 潛伏期逐漸縮短，振幅逐漸增高。Rousseff 等[38]對(duì)閉合性腦外傷患者(腦震蕩和腦挫裂傷)在傷后0.5～28 個(gè)月行P300 監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)腦震蕩組恢復(fù)后，P300 與正常人無(wú)明顯差異，而腦挫裂傷患者P300 潛伏期延長(zhǎng)，監(jiān)測(cè)P300 的恢復(fù)情況對(duì)有無(wú)器質(zhì)性腦損傷有一定價(jià)值。Candrian等[39]對(duì)腦外傷患者行P300縱向研究，發(fā)現(xiàn)急性期P300 振幅較小，1 年后大部分恢復(fù)正常，認(rèn)為P300可用于評(píng)估腦外傷后認(rèn)知恢復(fù)情況、監(jiān)測(cè)恢復(fù)過程。

P300 與意識(shí)狀態(tài)恢復(fù)的相關(guān)研究甚少。Head 等[40]對(duì)重型閉合性腦外傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，極重度患者P300 潛伏期在第三記錄時(shí)段(約第一記錄時(shí)段后6 個(gè)月)較第一記錄時(shí)段(約術(shù)后59 d)縮短，同時(shí)進(jìn)行的神經(jīng)功能檢查顯示，第三記錄時(shí)段患者認(rèn)知和意識(shí)功能較第一記錄時(shí)段提高。由于此類文章極少、年代較為久遠(yuǎn)，P300 的振幅和潛伏期與意識(shí)狀態(tài)好轉(zhuǎn)的關(guān)系尚需更多研究明確。

6 小結(jié)

ERPs 作為一種客觀、易測(cè)量的神經(jīng)電生理指標(biāo)，對(duì)注意、記憶、語(yǔ)言等認(rèn)知功能敏感，其中P300 與認(rèn)知功能關(guān)系最為密切，能反映大腦的高級(jí)信息處理能力。觀察腦損傷患者P300 振幅和潛伏期的動(dòng)態(tài)變化，可以判斷患者腦認(rèn)知功能損傷的恢復(fù)程度，可在一定程度上判斷預(yù)后。在DOCs 患者中，P300潛伏期延長(zhǎng)，振幅降低，可作為反映DOCs殘余認(rèn)知功能的指標(biāo)，判斷認(rèn)知功能障礙的程度。目前對(duì)P300在DOCs恢復(fù)期的動(dòng)態(tài)變化情況研究甚少，尚不足以說(shuō)明P300 對(duì)于此類患者長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)作用，應(yīng)深入研究。另一方面，是否誘導(dǎo)出P300 以及特殊的誘導(dǎo)刺激形式，可能在一定程度上區(qū)分VS 及MCS，但需更多高質(zhì)量、大樣本量的研究進(jìn)一步明確。

目前關(guān)于P300 的研究多集中于成人，幾乎沒有專門針對(duì)兒童DOCs 的P300 研究。ERPs 對(duì)兒童DOCs 有輔助診斷價(jià)值[41]，但此研究病例數(shù)較少。兒童DOCs 較成人病因復(fù)雜、病情危重、病死率高，意識(shí)恢復(fù)情況與成人有一定差別。研究P300在兒童中的應(yīng)用也是下一步的研究方向。