張 斌， 見(jiàn)文成， 蔣 凡

（山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院 1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，2齊魯醫(yī)院放射科，3教育部和國(guó)家衛(wèi)計(jì)委心血管重構(gòu)和功能研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南250012）

蛋白質(zhì)的乙?；揎検堑鞍坠δ苷{(diào)節(jié)的重要機(jī)制，影響細(xì)胞增殖、遷移、凋亡等多方面功能。靶蛋白的乙?；癄顟B(tài)受組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylases，HDACs）和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferases，HATs）的共同調(diào)節(jié)。乙酰化和脫乙?；癄顟B(tài)失衡可影響細(xì)胞正常的生命活動(dòng)。HDACs通過(guò)對(duì)組蛋白及某些非組蛋白的賴(lài)氨酸（lysine，Lys）殘基脫乙?；揎?，調(diào)控細(xì)胞的病理生理過(guò)程，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。目前，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)了 18 種 HDACs，根據(jù)特性分為 4 類(lèi):I 類(lèi)包括HDAC1、2、3 和8，主要使組蛋白脫乙?；籌I 類(lèi)包括HDAC4、5、6、7、9 和10，與非組蛋白脫乙酰作用密切相關(guān)，被進(jìn)一步分為 IIa（HDAC4、5、7、9）和 IIb（HDAC6、10）2 個(gè)亞類(lèi)；III 類(lèi)包括SIRT1～7，主要作用于非組蛋白底物；IV 類(lèi)包括HDAC11。大量研究表明，HDACs 各亞型在不同疾病狀態(tài)下發(fā)揮不同功能，因此，明確HDACs 亞型的特點(diǎn)對(duì)于了解疾病的發(fā)生機(jī)制及特異性藥物的研發(fā)具有重要意義。

HDAC6 屬于IIb 類(lèi)HDACs，是家族中最大的亞型，含1 215個(gè)氨基酸殘基，分子量約131 kD，酶活性依賴(lài) Zn2+。HDAC6 結(jié)構(gòu)獨(dú)特［1］，包含 1 個(gè)核定位信號(hào)區(qū)（nuclear localization signal，NLS）、2 個(gè)保守的富含亮氨酸的核輸出信號(hào)區(qū)（nuclear export signal，NES）NES1 和NES2、8 個(gè)連續(xù)的含絲氨酸-谷氨酸的十四肽（Ser-Glu-containing tetradecapeptide，SE14）重復(fù)序列、2 個(gè)串聯(lián)的脫乙酰催化域（deacetylase catalytic domain，DD）DD1 和DD2、1 個(gè)鋅指泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域（zinc-finger ubiquitin-binding domain，ZnF-UBP）及1個(gè)動(dòng)力蛋白馬達(dá)結(jié)合域（dynein motor binding domain，DMB）。雖然結(jié)構(gòu)中存在NLS，但是在NES 和SE14的作用下，HDAC6主要定位于胞漿中。DD1和DD2 是HDAC6 的酶活性區(qū)域，均有使底物蛋白脫乙?；幕钚?，其中DD2 的功能特征較為明確，是HDAC6 選擇性抑制劑的作用靶位［2］。ZnF-UBP 和DMB 是HDAC6的非酶活性區(qū)域，可以與泛素化的錯(cuò)誤折疊蛋白結(jié)合，在動(dòng)力蛋白作用下沿微管至聚集體，促進(jìn)包涵體形成，經(jīng)自噬系統(tǒng)清除毒性蛋白。

基于HDAC6 的結(jié)構(gòu)特征，已有多個(gè)HDAC6 抑制劑被發(fā)現(xiàn)。這些抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含帽基團(tuán)（cap group）、連接區(qū)（linker）及Zn2+結(jié)合基團(tuán)（zincbinding group）3 個(gè)部分。帽基團(tuán)是HDAC6 抑制劑的表面識(shí)別區(qū)，與HDAC6 酶活性區(qū)域的底物結(jié)合區(qū)相結(jié)合，Zn2+結(jié)合基團(tuán)螯合酶活性部位的Zn2+，抑制酶的活化。一些異羥肟酸類(lèi)小分子化合物雖無(wú)帽基團(tuán)，但其α 位的sp2雜化碳結(jié)構(gòu)也可有效抑制HDAC6的酶活性［3］。目前HDAC6 抑制劑僅作用于HDAC6的酶活性區(qū)域，抑制其脫乙酰活性，而對(duì)ZnF-UBP 和DMB 等非酶活性區(qū)域無(wú)顯著影響，這與HDAC6基因的沉默或敲除是不同的，后者影響到了HDAC6 的所有功能［2］。近年來(lái)，HDAC6 抑制劑在惡性腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等疾病治療方面均顯示出廣闊的應(yīng)用前景，表明HDAC6 的脫乙?；钚约捌涞孜锏鞍椎囊阴；€(wěn)態(tài)對(duì)機(jī)體病理生理功能的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。HDAC6 已被證實(shí)可影響多個(gè)底物蛋白的乙?；?，包括微管蛋白（tubulin）、熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）、皮層肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白（cortical actin-binding protein，cortactin）等。本文將對(duì)HDAC6 的脫乙酰底物及其功能的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 tubulin

tubulin 是 HDAC6 的主要底物蛋白，是第 1 個(gè)得到鑒定的可被乙?；{(diào)節(jié)的胞漿蛋白，從而改變了傳統(tǒng)的觀點(diǎn)——即乙?；δ苤皇切揎椉?xì)胞核內(nèi)組蛋白而影響轉(zhuǎn)錄。tubulin 包含兩種類(lèi)型:α-tubulin和β-tubulin，二者結(jié)合形成二聚體作為微管組裝的亞基。在真核生物中，微管是細(xì)胞骨架的主要成分，對(duì)于維持細(xì)胞形狀、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、DNA 分離等都起到了不可或缺的作用。在微管形成過(guò)程中，tubulin 的翻譯后修飾，如乙酰化、磷酸化、泛素化等，對(duì)于微管的性能及細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)都至關(guān)重要。tubulin 乙?；绞?α-tubulin 乙酰轉(zhuǎn)移酶 1（α-tubulin acetyltransferase 1，ATAT1）和 HDAC6 的調(diào)控，維持動(dòng)態(tài)平衡。乙?；膖ubulin有助于維持微管的穩(wěn)定性，是微管穩(wěn)定的標(biāo)志；HDAC6 過(guò)表達(dá)則可使tubulin 脫乙?；瑥亩档臀⒐芊€(wěn)定性，增加細(xì)胞運(yùn)動(dòng)［4］。tubulin 乙?；诙喾N細(xì)胞生命活動(dòng)中均發(fā)揮作用，例如可以使細(xì)胞免受H2O2、KCl、紫外輻射等刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)［5-6］。自噬體與溶酶體的融合也需要乙?；膖ubulin 來(lái)參與［7］。研究人員還發(fā)現(xiàn)小鼠腦中乙?；痶ubulin 富集，tubulin 乙?；笔t可致腦發(fā)育異常、智力障礙，提示tubulin乙?；诰S持學(xué)習(xí)記憶等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)中具有重要作用［8］。因此，作為調(diào)控tubulin 乙酰化水平的關(guān)鍵酶，HDAC6的作用也就尤為重要。

研究表明，tubulin 乙酰化的失衡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、心臟病等多種疾病密切關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)關(guān)于進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥的研究中，實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)模型小鼠出現(xiàn)tubulin脫乙?；?、軸突運(yùn)輸缺陷，而HDAC6 抑制劑可以減輕這種癥狀［9］。而且，在帕金森?。?0］、肌萎縮側(cè)索硬化癥［11］、阿爾茨海默?。?2］等中樞神經(jīng)退行性疾病中，抑制HDAC6 所發(fā)揮的保護(hù)作用都與增加tubulin 乙酰化、改善軸突運(yùn)輸有關(guān)。tubulin 乙?；臓顟B(tài)還關(guān)系著多種腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)歸。例如，tubulin 乙?；穷^頸部鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后標(biāo)志［13］，可抑制腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，提高微管穩(wěn)定性，從而減少癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［14］。在原發(fā)性乳腺腫瘤中，tubulin 乙酰化可增加疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)［15］。此外，tubulin 乙酰化狀態(tài)與心臟疾病亦有關(guān)，脫乙?；纱龠M(jìn)蛋白質(zhì)毒性，誘發(fā)小鼠心肌病，而HDAC6抑制劑則可減緩這種病理過(guò)程［16］。

2 HSP90

HSPs 是一類(lèi)高度保守的分子伴侶，是第2 種被鑒定的HDAC6 底物蛋白，當(dāng)宿主受到高溫、缺氧、病原體等刺激時(shí) HSPs 合成增加［17］。HSPs 的主要功能包括蛋白質(zhì)激活、分子復(fù)合物的組裝和解聚、與泛素-蛋白酶體協(xié)同調(diào)節(jié)錯(cuò)誤折疊蛋白的降解等。按照分子量的不同，HSPs分為6類(lèi)，其中HSP90的含量尤為豐富，以二聚體形式存在。作為分子伴侶，HSP90 的活性依賴(lài)ATP，以分子伴侶復(fù)合物（含多種輔助分子伴侶）的形式與數(shù)以千計(jì)的蛋白質(zhì)產(chǎn)生相互作用，廣泛參與細(xì)胞生命活動(dòng)。HSP90 的功能受HDAC6 酶活性的調(diào)節(jié)［18］。脫乙?；?HSP90 驅(qū)動(dòng)客戶(hù)蛋白（client protein）復(fù)合體的形成，而HDAC6抑制劑增加HSP90乙?；?，降低其分子伴侶活性，使其結(jié)合ATP 的能力降低，與客戶(hù)蛋白及輔助分子伴侶的相互作用減弱，從而抑制客戶(hù)蛋白的成熟［19］?？蛻?hù)蛋白，也稱(chēng)為顧客蛋白，是一系列底物蛋白（substrate protein），廣泛參與調(diào)控細(xì)胞存活、增殖和凋亡，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及穩(wěn)態(tài)維持方面發(fā)揮重要作用。目前已有200 多個(gè)HSP90 的客戶(hù)蛋白得到確認(rèn)。研究表明，HSP90 可調(diào)控血管形成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及抗凋亡因子如Akt的穩(wěn)定性，脫乙?；腍SP90可使這些蛋白的穩(wěn)定性增強(qiáng)，促進(jìn)血管形成和細(xì)胞存活［20-21］。雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體等類(lèi)固醇激素受體的功能也受HSP90 乙酰化狀態(tài)的影響，乙酰化的HSP90 引起共伴侶分子的解離，使配體與激素受體的結(jié)合減少，破壞受體的核轉(zhuǎn)位，而脫乙?；腍SP90 則促進(jìn)受體的成熟［22-23］。HSP90 乙酰化還可增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）的免疫抑制活性，維持免疫穩(wěn)態(tài)，反之則易引起自身免疫病、移植排斥的發(fā)生［24］。此外，HSP90 乙?；上拗萍仔土鞲胁《救牒耍种撇《緩?fù)制而干擾其生命周期［25］。缺氧誘導(dǎo)因子 1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）也受HSP90 乙?；癄顟B(tài)的調(diào)節(jié)，高乙?；山档虷IF-1α的穩(wěn)定性［26］。

乙?；魅趿薍SP90 與客戶(hù)蛋白的相互作用，極大的影響了客戶(hù)蛋白的生物活性。因此，HSP90的功能與多種疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。HSP90 的客戶(hù)蛋白包括多種致癌蛋白（如DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1）和抗凋亡蛋白（如Akt），HSP90 與這些蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，防止它們降解，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。而HDAC6 抑制劑增加HSP90 乙?；?，使復(fù)合體解離，DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1 等在泛素-蛋白酶體的作用下降解，引起細(xì)胞凋亡，從而在癌癥治療中發(fā)揮有益作用［27］。此外，HSP90 乙?；癄顟B(tài)在其他疾病中的作用也有報(bào)道:Gaucher 病是一種常染色體隱性遺傳病，患者葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GCase）活性缺失，造成葡萄糖腦苷脂在巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積，受累組織器官出現(xiàn)病變；GCase 可被HSP90 識(shí)別結(jié)合并通過(guò)相關(guān)途徑降解，而乙?；腍SP90 與GCase 的結(jié)合力降低使GCase 的壽命延長(zhǎng)，從而利于其活性的發(fā)揮，改善葡萄糖腦苷脂的代謝［28］。

3 cortactin

肌動(dòng)蛋白（actin）是細(xì)胞骨架微絲的主要成分，以肌動(dòng)蛋白單體（G-actin）和由單體組裝而成的纖維狀肌動(dòng)蛋白（F-actin）兩種形式存在。除actin 外，還有其他蛋白參與微絲的結(jié)構(gòu)功能，cortactin 就是一種微絲肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，通過(guò)調(diào)控微絲的聚合參與多種細(xì)胞活動(dòng)，如突觸形成、囊泡運(yùn)輸、細(xì)胞黏附、細(xì)胞侵襲、細(xì)胞遷移、細(xì)胞分裂等。cortactin 的功能受乙?；确g后修飾的調(diào)節(jié)。在HDAC6 作用下，cortactin 脫乙?；稍黾悠渑cF-actin的相互作用，從而促進(jìn)F-actin 的聚合和纖毛吸收，導(dǎo)致細(xì)胞纖毛縮短、丟失［29］。cortactin 的脫乙?；兄谂c actin 的結(jié)合，促使細(xì)胞形成偽足，增加基質(zhì)金屬蛋白酶的胞膜輸送，在腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移中具有重要意義［30-31］。脫乙?；腸ortactin 對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和發(fā)芽也是必不可少的［32］。Yan 等［33］在一項(xiàng)巨噬細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，在炎癥信號(hào)刺激下，HDAC6 可轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外圍，使cortactin 和tubulin 脫乙?；?，從而增強(qiáng)actin 的裝配及微管運(yùn)動(dòng)，這些細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)的變化進(jìn)而促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和吞噬反應(yīng)；而HDAC6 缺乏時(shí)，巨噬細(xì)胞對(duì)炎癥信號(hào)則變得不敏感。

cortactin 的脫乙酰化調(diào)節(jié)在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用已有諸多報(bào)道。纖毛作為細(xì)胞附屬物，在感知和傳導(dǎo)環(huán)境信號(hào)、組織發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持方面均發(fā)揮作用。cortactin 的脫乙?；瘜?dǎo)致纖毛功能異常，與Bardet-Biedl 綜合征、多囊腎、慢性阻塞性肺氣腫等纖毛病變有關(guān)，而HDAC6 抑制劑則可減輕纖毛功能的損失［34］。cortactin 脫乙酰化可激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞NO 生物活性，保護(hù)血管功能，從而對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化病變［35］。cortactin 的乙?；瘎t可造成促性腺激素釋放激素表達(dá)神經(jīng)元遷移受損，導(dǎo)致性機(jī)能減退［36］。此外，脫乙酰化的cortactin還可促進(jìn)白血病淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)遷移，為白血病的診治開(kāi)辟了新的思路［37］。

4 過(guò)氧化氧化還原蛋白（peroxiredoxin，Prx）

Prx 是一類(lèi)抗氧化蛋白，廣泛存在于生物體中，哺乳動(dòng)物的Prx包括Prx1、2、3、4、5、6，在消除活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的過(guò)程中具有重要作用。研究表明，Prx亞型在阿爾茨海默病、皮克病、帕金森病等疾病中存在異常表達(dá)，其磷酸化、亞硝基化等改變均造成酶活性的喪失。近年來(lái)Prx 的乙?；揎検艿接鷣?lái)愈多的關(guān)注。Parmigiani 等［38］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Prx1及Prx2是HDAC6的特異性底物，乙?；疨rx1 及Prx2 的抗氧化作用顯著增強(qiáng)，可提高細(xì)胞存活率，而脫乙酰化Prx1 及Prx2 的抗氧化能力大大降低，細(xì)胞死亡率增加，提示Prx1及Prx2的乙?；诳寡趸瘧?yīng)激損傷中具有重要作用。

一項(xiàng)關(guān)于阿爾茨海默病的研究顯示，病人腦組織中Prx1 乙酰化水平降低，原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元在 Aβ 作用下 Prx1 乙?；揭步档?，而 HDAC6 抑制劑可以增加Prx1乙酰化，繼而減少ROS的生成，改善線(xiàn)粒體軸突運(yùn)輸，減輕病理?yè)p傷［39］。Janina等［40］在進(jìn)行遺傳性失明的研究中發(fā)現(xiàn)，Prx1 的過(guò)氧化物還原活性與其乙酰化程度相關(guān)，HDAC6 抑制劑tubastatin A 可以逆轉(zhuǎn)Prx1 的脫乙酰化，阻止酶活性的滅活，從而保護(hù)感光細(xì)胞，在斑馬魚(yú)模型中具有顯著的視覺(jué)保護(hù)功能。Jian 等［41］在6-羥基多巴導(dǎo)致的帕金森病動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)小鼠紋狀體中Prx1及Prx2乙?；浇档?，抗氧化作用減弱，ROS 消除受抑，而HDAC6 抑制劑可以明顯增加其乙?；瑴p輕氧化損傷及多巴胺能神經(jīng)變性。另有研究報(bào)道，在HDAC6 抑制劑的作用下，Prx1 乙?；€可以減輕心肌缺血再灌注損傷［42］。這些結(jié)果均表明Prx1和Prx2的乙酰化狀態(tài)可以調(diào)控多種疾病的病理過(guò)程。

5 Ku70

Ku70 是Ku 蛋白的亞單位之一，分子量約為70 kD，作為一種DNA末端連接蛋白，在DNA復(fù)制、DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、端粒結(jié)構(gòu)的維持等細(xì)胞活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。Ku70 在乳腺癌、宮頸癌等腫瘤組織中高表達(dá)，與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，Ku70 的功能受HDAC6 調(diào)節(jié)，乙?；癄顟B(tài)決定其在DNA 修復(fù)中的作用。Chaudhary 等［43］報(bào)道，核基質(zhì)結(jié)合區(qū)結(jié)合蛋白Smar1 通過(guò)HDAC6 介導(dǎo)Ku70 脫乙?；?，并使其向DNA 雙鏈斷裂位置募集，在電離輻射誘導(dǎo)的DNA 損傷中促進(jìn)DNA 的有效修復(fù)，減少細(xì)胞凋亡。Boucherat等［44］在一項(xiàng)肺動(dòng)脈高壓的研究中發(fā)現(xiàn)低乙?；腒u70可以阻止促凋亡蛋白Bax向線(xiàn)粒體易位，抑制凋亡，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和血管重構(gòu)，加重肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展，而HDAC6 抑制劑可提高Ku70乙酰化水平，引起B(yǎng)ax易位，促進(jìn)線(xiàn)粒體膜去極化及細(xì)胞凋亡，從而減輕肺動(dòng)脈高壓的癥狀。Ku70 還具有去泛素酶活性，在胞漿內(nèi)可與泛素化的Bax或抗凋亡蛋白c-FLIP等結(jié)合形成復(fù)合體，阻止它們被蛋白酶體降解，在HDAC6 抑制劑的作用下，Ku70 乙?；缴撸瑥?fù)合體解離，導(dǎo)致Bax 激活、c-FLIP 降解，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在殺傷腫瘤細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮有效作用［45］。

6 其他

HDAC6 的脫乙酰催化底物還有 p53、Akt、βcatenin 等。p53 是一種抑癌蛋白，具有轉(zhuǎn)錄因子活性，參與調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，抗腫瘤形成。p53 羧基末端Lys 殘基（Lys120、Lys164、Lys370、Lys372、Lys373、Lys381、Lys382和Lys386）的乙?；揎検瞧湫惺拐Ｉ砉δ艿闹匾獧C(jī)制［46］。脫乙酰化p53 的轉(zhuǎn)錄因子活性受到抑制，從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制凋亡，誘發(fā)腫瘤；而乙酰化 p53 的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，發(fā)揮抗腫瘤作用［47］。Akt 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、基因轉(zhuǎn)錄、遷移、葡萄糖代謝等活動(dòng)。Iaconelli 等［48］研究發(fā)現(xiàn)，在人神經(jīng)前體細(xì)胞（human neural progenitor cells，NPCs）中，Akt 激酶活性受 HDAC6 的調(diào)控，二者相互作用，使Akt 結(jié)構(gòu)域的Lys163和Lys377脫乙?；?，而在HDAC6 抑制劑的作用下，Akt乙?；缴?，與三磷酸肌醇結(jié)合減少，Akt激酶活性減弱，從而降低靶蛋白磷酸化水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的分化。βcatenin 是鈣黏蛋白復(fù)合體的亞基，主要位于胞膜，在病理生理因素的誘導(dǎo)下可以從復(fù)合體中脫離進(jìn)入胞核，參與基因表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及凋亡。βcatenin 的核轉(zhuǎn)位是Wnt 信號(hào)通路活化的一個(gè)標(biāo)志，與多種癌癥相關(guān)［49］。研究表明，乙?；?β-catenin 的核轉(zhuǎn)位受到抑制，影響其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用。Li 等［50］報(bào)道，在表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）的刺激下，β-catenin 的 Lys49在 HDAC6 的作用下脫乙?；瑥亩龠M(jìn)β-catenin 核轉(zhuǎn)位，使c-Myc 表達(dá)增加；而 HDAC6 失活使 β-catenin 乙?；缴?，能夠阻斷EGF誘導(dǎo)的β-catenin核轉(zhuǎn)位，繼而降低c-Myc的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

7 小結(jié)

綜上所述，HDAC6 脫乙酰作用的研究已取得了一些成果，但是如何恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行干預(yù)仍是亟待解決的問(wèn)題。例如，HDAC6 底物眾多，各底物均具有數(shù)目不等的Lys 殘基，如何更精準(zhǔn)地確定脫乙酰位點(diǎn)；DD1 和DD2 的底物是否具有差異；是否還有其他尚未發(fā)現(xiàn)的底物蛋白；影響脫乙?；钚缘男盘?hào)通路有哪些，等等。總之，HDAC6 脫乙酰作用對(duì)于機(jī)體病理生理功能的調(diào)節(jié)已引起學(xué)界的廣泛關(guān)注，深入研究其生物學(xué)機(jī)制，明確底物調(diào)控的細(xì)節(jié)和臨床意義，將有助于發(fā)展圍繞HDAC6 脫乙酰催化作用的治療策略。