孫習(xí)鵬，李星霞，陳 燕，郭 澄（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233）

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一種抗葉酸代謝類細胞周期特異性抗腫瘤藥物，通過與細胞內(nèi)二氫葉酸還原酶不可逆結(jié)合，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，從而抑制腫瘤細胞的增殖和復(fù)制。大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）通過提高MTX劑量使血藥濃度明顯增加，既可以通過血腦屏障，又可以達到血運不佳的實體腫瘤[1]。目前，HDMTX廣泛應(yīng)用于急性淋巴細胞白血病、骨腫瘤、淋巴瘤、頭頸部腫瘤、乳腺癌、卵巢癌以及多種自身免疫性疾病。HD-MTX是骨肉瘤治療的一線用藥，與多柔比星、異環(huán)磷酰胺、順鉑被認(rèn)為是治療骨肉瘤的四大基石用藥，可組合成不同的聯(lián)合用藥方案，用于骨肉瘤患者的新輔助化療和輔助化療[1-3]。HD-MTX常見不良反應(yīng)包括腎毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性及黏膜炎等[1,4]。HD-MTX過敏反應(yīng)發(fā)生率很低但嚴(yán)重程度較高，本文報道臨床藥師參與一例轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者HD-MTX過敏反應(yīng)的處理及成功脫敏再應(yīng)用的藥學(xué)實踐，使患者順利完成HD-MTX化療療程，旨為臨床用藥提供理論參考。

1 病例概況

患者，男性，14歲，身高175 cm，體質(zhì)量97.9 kg，體表面積2.15 m2，體力活動狀態(tài)（performance status，PS）評分1分，疼痛數(shù)字評分（numerical rating scale，NRS）0分。2018年12月患者活動后左大腿遠端疼痛不適，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮滑膜炎，對癥治療后未見明顯緩解。MRI檢查提示左側(cè)股骨下端惡性腫瘤，考慮骨肉瘤。2019年1月17日行左股骨下段占位病變穿刺活檢，病理提示：左股骨下段形態(tài)結(jié)合影像學(xué)，符合軟骨母細胞型骨肉瘤。2019年1月18日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行注射用洛鉑66 mg+鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液120 mg（AD方案）化療；2019年2月6日行注射用異環(huán)磷酰胺（ifosfamide，IFO）6 g+依托泊苷注射液300 mg（IE方案）化療；2019年2月28日行第2次AD方案，2019年3月16日行第2次IE方案。2019年4月10日行左股骨下端瘤段切除術(shù)和人工假體置換術(shù)。術(shù)后行7次輔助化療：2019年4月25日AD方案、2019年5月8日IE方案、2019年6月20日AD方案、2019年7月13日AD方案、2019年8月6日IE方案、2019年9月8日AD方案、2019年9月29日IE方案。2019年12月胸部CT示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，考慮復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，開始口服鹽酸安羅替尼膠囊（12 mg，qd，d1-14，q 3 w）。并于2020年1月21日、2月20日、3月30日行注射用鹽酸吉西他濱2.4 g+多西他賽注射液170 mg方案化療。患者否認(rèn)食物和藥物過敏史，既往化療后發(fā)生過Ⅲ度骨髓抑制和Ⅱ度肝功能損傷?；颊邽檫M一步治療，于2020年4月20日收入我院。入院診斷：左股骨中下段骨肉瘤伴雙肺轉(zhuǎn)移。

2 主要治療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查，胸部CT提示右肺門腫塊伴右肺中葉及下葉肺不張，兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，左肺上葉小葉間隔增厚伴結(jié)節(jié)，右肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)；右側(cè)胸腔積液，兩側(cè)胸膜局部增厚。肌酐48 μmol·L-1，腎小球濾過率測定提示雙側(cè)腎臟腎小球超濾過，雙側(cè)腎臟血流灌注正常。排除化療禁忌后，考慮疾病進展，擬行HD-MTX（10 g·m-2）21.5 g化療方案，同時予以止吐、水化和堿化。2020年4月22日患者輸注HD-MTX 15 min時出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)熱、盜汗、震顫等不適，無皮疹、瘙癢等。判斷為HD-MTX過敏反應(yīng)，立即停藥，給予鹽酸異丙嗪注射液（25 mg，im）、地塞米松磷酸鈉注射液（10 mg，iv）、鼻導(dǎo)管吸氧處理。采取處理措施大約1 h后，癥狀消失。

臨床醫(yī)生請臨床藥師會診是否可以再次使用HDMTX，臨床藥師查閱相關(guān)資料后建議采用Scott等[5]報道的再應(yīng)用方法，HD-MTX化療前24 h開始使用地塞米松，HD-MTX化療前使用氫化可的松、苯海拉明和西咪替丁預(yù)防過敏，同時增加溶媒體積，降低藥物濃度；輸注時間由4 h延長到6 h并采用梯度給藥，初始1 h輸注總量的4%，第2 h輸注總量的8%，4 h內(nèi)輸注完剩余的88%。臨床醫(yī)生采納該建議，2020年4月25日擬再行HD-MTX方案化療。HD-MTX化療前24 h，0.9%氯化鈉注射液2000 mL+5%碳酸氫鈉注射液400 mL+10%氯化鉀注射液40 mL，qd，ivgtt水化堿化預(yù)處理，地塞米松磷酸鈉注射液5 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt預(yù)防過敏。HD-MTX化療當(dāng)天，西咪替丁注射液200 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgt（tMTX前0.5 h）；鹽酸異丙嗪注射液25 mg，st，im（MTX使用前）；地塞米松磷酸鈉注射液5 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgt（tMTX前0.5 h）；鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.25 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，st，ivgt（tMTX前0.5 h）。HD-MTX使用方案：MTX 2 g+5%葡萄糖注射液100 mL，st，ivgtt（前15 min 5～10滴·min-1，如無反應(yīng)稍加快，維持2 h）、MTX 19 g+5%葡萄糖注射液950 mL，st，ivgt（t維持4 h），化療結(jié)束12 h后給予常規(guī)亞葉酸鈣解救。

使用該方案患者順利完成HD-MTX化療，未再次發(fā)生MTX過敏反應(yīng)。MTX血藥峰濃度（0 h）791.60 μmol·L-1，12 h MTX血藥濃度25.70 μmol·L-1，24 h MTX血藥濃度5.70 μmol·L-1，48 h MTX血藥濃度＜ 0.1 μmol·L-1。MTX濃度降至0.1 μmol·L-1以下，肝腎功能正常，予以出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護

3.1 MTX過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

MTX過敏反應(yīng)發(fā)生率雖然很低，但嚴(yán)重時可危及生命，需要密切關(guān)注MTX過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)。MTX過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)以皮膚黏膜癥狀最為常見，其他系統(tǒng)癥狀以呼吸困難、心動過速、低血壓和發(fā)熱為主[6-8]。臨床癥狀主要包括：皮膚及黏膜癥狀如蕁麻疹、斑丘疹、口腔/肛周潰瘍等；呼吸系統(tǒng)癥狀如呼吸困難、肺水腫、呼吸驟停等；循環(huán)系統(tǒng)癥狀如心動過速、低血壓、休克、心衰、心臟驟停等；消化系統(tǒng)癥狀如肝功能不全、惡心、嘔吐、血性腹瀉、腹痛等；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如意識喪失、口腔感覺異常、頭暈等。腎功能不全、角膜混濁、血小板減少等[6,9]。

3.2 MTX脫敏再應(yīng)用

一旦發(fā)生MTX過敏反應(yīng)，盡管可以把HD-MTX從腫瘤治療方案中舍棄，但對于HD-MTX療效較好的骨肉瘤，舍棄HD-MTX往往影響骨肉瘤的治療效果，增加患者腫瘤相關(guān)死亡的風(fēng)險。因此，應(yīng)該考慮HD-MTX脫敏再應(yīng)用。

有研究[7,10]報道在骨肉瘤治療中，通過把MTX的輸注時間由4 h延長到27 h，從而實現(xiàn)脫敏再應(yīng)用。盡管這些案例報道中成功再應(yīng)用HD-MTX，但是顯著延長HD-MTX的輸注時間，導(dǎo)致MTX的血藥峰濃度降低，可能影響HD-MTX的療效，并且增加HD-MTX毒性發(fā)生風(fēng)險。在骨肉瘤治療中，對MTX血藥峰濃度有較高的要求，MTX峰濃度超過700 μmol·L-1時，患者有更好的組織學(xué)反應(yīng)和更高的五年生存率[1,11-14]。因此，骨肉瘤患者需要較短的輸注時間，以最大限度地提高HD-MTX療效和減少相關(guān)毒性反應(yīng)。

本案例中臨床藥師建議采用Scott等[5]研究者報道的方法，把MTX的輸注時間由4 h延長至6 h，且前2 h僅滴注MTX總量的10%左右，MTX血藥峰濃度達到791.60 μmol·L-1。不僅成功再應(yīng)用HD-MTX，而且滿足了MTX血藥峰濃度的要求，保證了HD-MTX的臨床療效。

3.3 MTX過敏反應(yīng)發(fā)生機制

低劑量、高劑量、口服、靜脈滴注或鞘內(nèi)給藥等MTX不同的給藥劑量和方式均可以引起過敏反應(yīng)[15-16]。但目前MTX過敏反應(yīng)的發(fā)生機理尚不清楚，主要認(rèn)為是由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)。Pugi等[9]報道了1例初次使用MTX的兒童骨肉瘤患者，發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)伴隨血中IgE水平升高。而Alkins等[17]報道了1例初次使用MTX發(fā)生過敏反應(yīng)的成人骨肉瘤患者血中IgE未發(fā)生明顯變化。多種因素可能引起MTX的Ⅰ型超敏反應(yīng)：①MTX制劑中由于MTX降解或污染而產(chǎn)生的雜質(zhì)；②同時使用卡介苗和MTX可促進MTX免疫反應(yīng)的發(fā)展；③制劑中的輔料如用作抑菌劑的苯甲醇等[15]。

4 討論

本例患者診斷為晚期骨肉瘤，既往的新輔助化療和輔助化療中均未曾使用過HD-MTX，目前HDMTX仍是治療骨肉瘤單藥有效率最高的抗腫瘤藥物。此次入院首次使用HD-MTX化療時發(fā)生過敏反應(yīng)，臨床藥師提出再應(yīng)用方案后順利完成HD-MTX化療。MTX的過敏反應(yīng)發(fā)生率雖然很低，一旦發(fā)生可能危及患者生命，臨床使用時需要密切監(jiān)護患者臨床癥狀及各項指標(biāo)。對于發(fā)生MTX過敏反應(yīng)的腫瘤患者，充分評估患者臨床治療獲益和風(fēng)險后，通過采用預(yù)防過敏、延長輸注時間和增加溶媒等方法，脫敏再應(yīng)用MTX是值得嘗試的治療選擇。本案例提示臨床藥師在臨床工作中，應(yīng)該掌握本?？浦委煴匦杷幬锊涣挤磻?yīng)的處理及再應(yīng)用，為特殊患者提供個體化的治療方案和藥學(xué)監(jiān)護，確?；颊哂盟幇踩?。