王默然，王文靜，萬里燕，袁麗萍，魏建英（清華大學第一附屬醫(yī)院藥學部，北京 100016）

1935年有學者首次從嬰兒的糞便中分離出艱難梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile，CD），1977年Larson等人在偽膜性腸炎（pseudomembranous colitis，PMC）患者糞便中檢測到一種具有細胞毒性的特異性毒素[1]，隨后發(fā)現(xiàn)CD才是導致PMC的原因，當易感患者暴露于CD時，抗生素等其他因素可能導致結腸炎[2]。近年來隨著抗生素的廣泛應用以及高毒力菌株NAP1/027/BI的出現(xiàn)，北美及歐洲等地都出現(xiàn)了高發(fā)病率和高死亡率的院內艱難梭菌感染（Clostridium difficileinfection，CDI）爆發(fā)[3]。同時，我國CDI發(fā)病率也在逐年攀升，已成為醫(yī)院獲得性感染的主要病原體之一[4]。鑒于目前可選擇的治療藥物較少，一旦初始治療失敗就面臨著復發(fā)風險以及后續(xù)治療的困境。本研究通過分析我院住院CDI患者初始用藥情況，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

通過回顧性調查方法，收集我院2017年4月-2019年12月期間出院診斷中有“艱難梭菌感染、難辨梭菌感染、偽膜性腸炎、假膜性腸炎”等相關診斷的電子病例，收集患者的基本信息以及用藥方案、治療藥品、用法用量、療程、不良反應等相關信息。全程采取雙人核對方式，再通過與HIS系統(tǒng)上的藥品發(fā)放信息比對，調整醫(yī)囑信息誤差（＜ 1 d）。

1.2 CDI診斷標準及本院檢測手段

根據(jù)國內外指南與共識[5-8]，CDI確診需要在出現(xiàn)腹瀉或腸梗阻的同時，滿足以下任一項：①糞便中艱難梭菌毒素呈陽性；②糞便中檢測到產毒艱難梭菌；③內鏡下或組織病理檢查顯示偽膜性腸炎。

本院目前檢測手段如下：GDH抗原+EIAs毒素A/B聯(lián)合檢測（Techlab公司）、艱難梭菌核酸（DNA）檢測（儀器：GeneXpert?DX SystemⅣ，試劑盒：Xpert?C.difficile艱難梭菌核酸檢測試劑盒，Cepheid公司）、內鏡鏡檢和/或病理送檢。

1.3 點評依據(jù)和療效評價標準

參考國內外相關指南[6-8]，患者疾病嚴重程度根據(jù)白細胞及肌酐水平劃分為輕-中度感染、重癥感染、重癥感染伴并發(fā)癥三個水平。從用藥方案、療程、用法用量等方面判斷其用藥是否合理，同時關注患者的臨床療效、復發(fā)率、死亡率及不良事件。

療效評價標準：本研究以用藥期間內腹瀉癥狀消失≥48 h且無并發(fā)癥發(fā)生為治愈；以腹瀉次數(shù)減半≥48 h為好轉；以腹瀉癥狀無緩解甚至惡化為無效；用藥≤3 d轉院、出院、死亡等情況視為無法評價，痊愈與好轉合計為有效，以此計算有效率。CDI復發(fā)的定義為上一次感染的2周后至8周內，出現(xiàn)的新的CDI癥狀并且實驗室檢測陽性[8]。

1.4 納入與排除標準

納入標準：①完整病歷；②符合CDI診斷標準的病例。排除標準：①CDI實驗室檢測手段不完整的病例；②未用藥病例；③無法判斷疾病嚴重程度的病例。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用Excel軟件對所有信息進行統(tǒng)計分析與匯總。用率（%）表示計數(shù)資料，用均數(shù)±標準差表示計量資料。

2 結果

2.1 患者基本情況

本研究最終納入住院病例95例，其中女性患者45例（47.37%），男性患者50例（52.63%），年齡在27～95歲，平均年齡（75.27±12.41）歲，分布于9個科室，＞55歲[5]有90例（94.74%），各科室分布情況見表1。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥方案95例患者中涉及5種用藥方案，2種藥品（注射用萬古霉素：浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，規(guī)格：0.5 g；甲硝唑片：亞寶藥業(yè)集團股份有限公司，規(guī)格：0.2 g），具體用藥方案見表2。目前國外指南推薦根據(jù)CDI嚴重程度來選擇治療方案，但其就輕-中度CDI患者推薦意見不一，美國與加拿大推薦萬古霉素優(yōu)于甲硝唑[5-6]，中國推薦使用甲硝唑[7]；而對于重度及重度伴并發(fā)癥患者CDI初始治療方案國內外意見較一致，不再推薦甲硝唑單獨使用[5-7]。

表1 住院患者各科室分布情況Tab 1 Distribution of inpatients in different departments

因此，對本研究中82例輕-中度CDI感染患者的初始用藥方案，無論是選擇單獨使用甲硝唑還是萬古霉素，或者甲硝唑治療失敗后升級為萬古霉素均判定為合理，選擇萬古霉素+甲硝唑協(xié)同治療患者考慮過度治療，判定為不合理，共8例（9.76%）；重度、重度伴并發(fā)癥患者CDI初始用藥方案僅用甲硝唑判定為不合理，其中11例重度CDI感染患者中有1例（9.10%）不合理，2例重度伴隨并發(fā)癥患者初始用藥方案均合理。95例患者初始用藥方案中不合理共9例（9.47%）。

表2 患者初始治療用藥方案Tab 2 Medication regimen of initial treatment in patients

2.2.2 用藥療程甲硝唑或萬古霉素治療CDI的療程通常是10～14 d[5-7]，但如果甲硝唑治療5 d無反應，應立即考慮使用標準劑量萬古霉素[7]，故用藥療程＜10 d，考慮療程不足，甲硝唑用藥＞ 5 d無反應仍未換藥，均判定為不合理，共47例（49.47%），不同用藥方案療程分布情況詳見表3。

2.2.3 用法用量國內外指南[5-7]推薦甲硝唑治療CDI的標準劑量為500 mg，q 8 h，萬古霉素的標準劑量為125 mg，q 6 h，同時推薦重度伴并發(fā)癥的CDI患者萬古霉素治療劑量為500 mg，q 6 h，出現(xiàn)腸梗阻時還可進行直腸灌注。

表3 95例患者住院期間用藥療程分布Tab 3 Distribution of course of treatment of 95 patients during hospitalization

58例口服甲硝唑的病例中，僅5例用法為標準劑量，51例用法為400 mg，q 8 h，1例為400 mg，qd，1例為400 mg，q 6 h，這可能與本院甲硝唑片劑規(guī)格為每片0.2 g相關，因此本研究中除500 mg，q 8 h的用法外皆判定為不合理，共53例（91.38%）。63例使用萬古霉素的患者用藥方法見表4，對于輕-中度CDI，超過125 mg，q 6 h的標準劑量判定為不合理，重度感染且伴并發(fā)癥的患者劑量不足500 mg，q 6 h判定為不合理，共28例（44.44%）。

表4 63例使用萬古霉素患者的用法用量Tab 4 Dosage and frequency of vancomycin in 63 patients

2.2.4 給藥途徑使用過甲硝唑的58例患者，均為口服。因目前本院尚無萬古霉素口服劑型，因此在粉針劑中加入適當溶媒溶解后使患者口服或灌腸。63例使用萬古霉素的患者中，48例溶媒選擇0.9%氯化鈉注射液，8例選擇葡萄糖注射液，7例病案中無記錄，其中1例單獨灌腸，1例灌腸與口服同時治療，其余61例均為口服。目前國內外指南與藥品說明書均未明確指出口服萬古霉素的溶媒及溶媒量，故無法評價。而對于直腸保留灌腸，要求每500 mg萬古霉素溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中[7]，2例灌腸患者一例符合要求，另一例將500 mg萬古霉素僅溶于40 mL 0.9%氯化鈉注射液中，視為不合理。

2.3 臨床療效

95例接受藥物治療的患者中，42例治愈，27例治療后好轉，總體有效率72.63%；10例治療后無效，失敗率10.53%；16例無法評價。10例CDI患者復發(fā)，復發(fā)率10.53%。1個月內死亡7例，死亡率7.37%，詳見表5。

2.4 不良反應

查閱病歷記錄，未發(fā)現(xiàn)使用萬古霉素的患者中出現(xiàn)明顯不良反應，而使用甲硝唑的58例患者中4例（6.90%）出現(xiàn)了不良反應，其中1例表現(xiàn)為腹脹惡心，1例為面部紅疹，1例為全身紅疹，1例出現(xiàn)幻覺。2例皮疹及1例出現(xiàn)幻覺患者均停用甲硝唑，1例腹脹惡心患者堅持服藥至療程結束。

表5 不同治療方案有效率及復發(fā)率Tab 5 Effectiveness and relapse rate of different treatment regimens

3 討論

3.1 用藥情況分析

3.1.1 用藥方案由于我國對CDI的認識匱乏，同時缺乏有效的流行病學監(jiān)測與科學研究，針對這一現(xiàn)狀，2017年我國專家共同擬定了針對成年人CDI治療相關的專家共識[7]，提出了結合中國實際情況的CDI治療方案，與國外差異較大的是對于輕-中度CDI感染的治療，我國目前推薦甲硝唑而非萬古霉素。這可能一部分歸因于甲硝唑的易獲得性和低廉的價格，同時不需要特殊審批，還可能與我國目前很少發(fā)現(xiàn)對甲硝唑耐藥菌株有關[9-10]。因此，本研究中對輕-中度CDI感染患者的初始用藥方案，無論是選擇單獨使用甲硝唑還是萬古霉素均判定為合理。

3.1.2 用藥療程在本研究中發(fā)現(xiàn)由于甲硝唑治療無效或者出現(xiàn)不良反應更換為萬古霉素的患者用藥平均總療程比單獨使用萬古霉素的患者更長，這可能也間接反映出甲硝唑在CDI治療初期的反應速度較萬古霉素慢[6]，延長了患者住院時間。

3.1.3 用法用量對本院CDI用藥的研究中發(fā)現(xiàn)，甲硝唑與萬古霉素的單次劑量不規(guī)范是一個比較突出的問題，58例口服甲硝唑的患者中有51例用法為400 mg，低于指南推薦的500 mg，而63例使用過萬古霉素的患者中有17例用法為250 mg，目前尚無相關指南對此劑量進行過推薦。紐約一家醫(yī)院進行的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)[11]，相對于每次125 mg的常規(guī)劑量萬古霉素，更高劑量可能會縮短腹瀉持續(xù)時間，使患者盡早出院，縮短住院時間，同時減少其他患者潛在的CD暴露風險，但該研究未對CDI嚴重程度進行分層。與之相反，也有報道指出，雖萬古霉素口服基本不吸收，但大劑量萬古霉素的使用可能會增加其通過腸道微絨毛膜入血的風險[12]。因此，對于不同嚴重程度CDI感染及個體差異患者，萬古霉素的最優(yōu)劑量仍需進一步研究。

3.1.4 給藥途徑對于腸梗阻患者，口服藥物可能不能有效到達炎癥腸段，因此對于這類患者可選擇以500 mg萬古霉素稀釋至100 mL 0.9%氯化鈉注射液中每6小時一次直腸灌注，同時靜脈注射甲硝唑[5,7]。一項調查結果顯示，較小的溶液體積和較低劑量顯示萬古霉素可能無效[13]。

3.2 臨床療效分析

從表5可以看到，復發(fā)的病例主要集中于單用甲硝唑和萬古霉素的病例，但實際上完成療程的CDI患者，仍有20%左右的復發(fā)可能，其原因并非對甲硝唑或萬古霉素耐藥，而是芽孢清除失敗或感染了新的CD[7]。10例患者治療失敗，其主要可能原因如下：①患者高齡且基礎疾病多，有些甚至身患腫瘤，免疫功能低下，無法有效控制感染。②治療療程不足，部分患者因原患疾病加重而放棄治療或者轉院。③大部分患者出現(xiàn)了低蛋白血癥，人血清白蛋白含量低與CDI的發(fā)生發(fā)展密切相關，且轉向嚴重CDI的風險更高[14]。

3.3 藥品不良反應分析

萬古霉素口服不吸收基本已形成共識，不良反應少見，但近幾年在腎功能不全患者、甚至無腎功能異常患者中檢測到高于治療濃度的血藥濃度，導致出現(xiàn)耳毒性甚至過敏反應等案例報道[15-17]，分析很可能是腸黏膜受損后藥物入血。但本院沒有對患者進行萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測，導致掩蓋了部分情況。相反，使用甲硝唑的患者中有4例出現(xiàn)明顯的不良反應，但都比較輕微，停藥對癥治療后都得到了恢復，但其中1例患者出現(xiàn)了幻覺的精神癥狀，比較少見[18]。