崔海珍，于 倩，王 華（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130033）

康艾注射液是由黃芪、人參、苦參素組成的中藥制劑，具有益氣扶正、增強(qiáng)機(jī)體免疫的作用，用于原發(fā)性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤；各種原因引起的白細(xì)胞低下及減少癥，慢性乙型肝炎的治療[1-2]。目前康艾注射液說明書中標(biāo)注罕見有過敏反應(yīng)的報(bào)道，但隨著康艾注射液在臨床上的廣泛應(yīng)用，有關(guān)發(fā)生藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）/藥品不良事件（adverse drug event，ADE）的報(bào)道日益增多。本研究通過醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)模式[3]探討真實(shí)世界中康艾注射液在臨床的使用情況及不良反應(yīng)的發(fā)生特點(diǎn)，旨為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用前瞻性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)方法，收集我院2015年10月- 2019年12月使用康艾注射液的住院患者的用藥數(shù)據(jù)。

1.2 監(jiān)測(cè)方法

嚴(yán)格按照研究設(shè)計(jì)方案，對(duì)使用康艾注射液的住院患者進(jìn)行資料的收集?？蛋⑸湟汉Y選卡分為A、C表，監(jiān)測(cè)表分為病例組、對(duì)照組表。A表由臨床醫(yī)師或護(hù)士觀察，并由護(hù)士填寫A表；藥師收集A表并檢查，如有缺項(xiàng)、漏項(xiàng)、填寫不規(guī)范的，指導(dǎo)人員進(jìn)行補(bǔ)充、完善。藥師結(jié)合A表查閱病歷完善信息填寫C表。C表包括患者的基本人口學(xué)資料、既往史、過敏史、臨床診斷、康艾注射液用藥情況、合并用藥情況、ADR/ADE發(fā)生情況等。了解ADR監(jiān)測(cè)工作的臨床藥師作為（總）協(xié)調(diào)員指導(dǎo)藥師填寫監(jiān)測(cè)表。監(jiān)測(cè)表為ADR/ADE登記表，包括人口學(xué)資料、既往史、過敏史、臨床診斷，康艾注射液用法用量、溶媒、批號(hào)、合并用藥，ADR/ADE名稱、發(fā)生時(shí)間、癥狀、ADR/ADE結(jié)果、轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室檢查，生命體征等。ADR/ADE病例按照1∶4配對(duì)原則進(jìn)行病例-對(duì)照研究，用Logistic回歸模型篩選康艾注射液ADR/ADE的影響因素。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

康艾注射液的功能主治、用法用量、配伍禁忌、注意事項(xiàng)等相關(guān)用藥合理性判斷以藥品說明書為標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 數(shù)據(jù)管理

數(shù)據(jù)采集工具為觀察表，調(diào)查員填寫，協(xié)調(diào)員審核無誤后，原件由申辦方保管，復(fù)印件由集中監(jiān)測(cè)醫(yī)院保管。采用Excel表格進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)患者的一般信息采用頻數(shù)分析方法，對(duì)發(fā)生的ADR/ADE特征進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共監(jiān)測(cè)使用康艾注射液的住院患者10 387例，輸注康艾注射液58 293例次，發(fā)生ADR的有12例，ADR發(fā)生率為0.115%，均為偶見ADR。10 387例患者中，男性5483例，發(fā)生ADR 10例，發(fā)生率為0.18%；女性4904例，發(fā)生ADR 2例，發(fā)生率為0.04%?；颊吣挲g2～101歲，平均年齡（57.9±12.2）歲，102例（0.98%）有過敏史。發(fā)生ADR的12例患者中，年齡最大76歲，最小37歲，平均年齡（58.6±11.3）歲；無藥物過敏史。詳見表1。

2.2 用藥科室及療程

本次觀察涉及19個(gè)臨床科室，康艾注射液說明書要求使用療程為30 d，10 387例患者中按說明書規(guī)定療程使用的共計(jì)11例，療程不足共計(jì)10 342例，超療程使用34例。詳見表2。

2.3 臨床診斷及合并疾病

發(fā)生ADR的12例患者，臨床診斷分別為結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌、胃癌等，合并疾病有心律失常、肝腎囊腫等。詳見表3。

2.4 ADR發(fā)生情況分析

12例ADR均為一般不良反應(yīng)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，且全部患者的不良反應(yīng)對(duì)原患疾病影響“不明顯”。ADR臨床表現(xiàn)有皮疹、瘙癢、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嗜酸性粒細(xì)胞升高。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”1例，“很可能”2例，“可能”9例。見表4。

表3 患者臨床診斷分布Tab 3 Clinical diagnosis distribution of patients

表4 康艾注射液所致ADR情況Tab 4 ADR caused by Kang'ai injection

2.5 用藥特征及聯(lián)合用藥

根據(jù)康艾注射液藥品說明書，發(fā)生ADR的12例患者用藥適應(yīng)證、劑量、用法用量、滴注速度均符合說明書要求，并且滴注前后均采用沖管處理，不存在續(xù)滴現(xiàn)象。發(fā)生ADR的12例患者均聯(lián)合使用1種以上藥物，詳見表5?？蛋⑸湟涸诳鼓[瘤治療過程中，常規(guī)聯(lián)合使用保肝、護(hù)胃等消化系統(tǒng)藥物；2例聯(lián)合使用中藥注射劑。

2.6 ADR發(fā)生的影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、身高對(duì)康艾注射液不良反應(yīng)的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。將年齡、身高、體質(zhì)量、用藥時(shí)間4項(xiàng)因素納入多因素條件Logistic回歸，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）?？紤]出現(xiàn)多因素Logistic回歸無意義的原因與樣本量較少有關(guān)。

3 討論

3.1 康艾注射液所致ADR文獻(xiàn)分析

以“康艾注射液”，“不良反應(yīng)”，“過敏”為主題詞，在CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索1990年1月至2019年12月不良反應(yīng)文獻(xiàn)，篩選出文獻(xiàn)14篇，納入病例報(bào)道1918例。結(jié)果顯示：1）ADR發(fā)生年齡：3例為5～14歲，204例為15～44歲，713例為45～64歲，990例≥65歲，8例年齡不詳。2）過敏史：103例患者存在藥品/食品過敏史。3）用藥劑量：5例為 ＜ 40 mL，26例為 ＞ 60 mL。4）ADR發(fā)生時(shí)間：統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)案例報(bào)道，5例發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，1例用藥4 h，2例用藥1 d后，13例ADR發(fā)生時(shí)間≥3 d。5）ADR/ADE臨床表現(xiàn)：全身性損害959例次，皮膚及其附件損害833例次，消化系統(tǒng)損害481例次，心血管系統(tǒng)損害362例次，精神及神經(jīng)系統(tǒng)損害147例次，呼吸系統(tǒng)損害127例次，其他損害31例次，泌尿系統(tǒng)損害2例次。可見ADR發(fā)生與年齡相關(guān)，65歲及以上患者ADR發(fā)生率明顯升高；超劑量使用可能增加ADR發(fā)生率；ADR臨床表現(xiàn)主要以全身性損害和皮膚及其附件損害為主。

表5 患者聯(lián)合用藥情況Tab 5 Combined medication in patients

3.2 我院康艾注射液ADR分析

本研究對(duì)康艾注射液致ADR的特點(diǎn)進(jìn)行分析：1）ADR發(fā)生率與患者性別有關(guān)，男性高于女性。2）ADR發(fā)生率與患者年齡有關(guān)，2例在15～44歲，7例在45～64歲，3例≥65歲，年齡構(gòu)成比與文獻(xiàn)報(bào)道的ADR發(fā)生群體基本吻合。這可能與中老年群體伴有多種合并疾病，機(jī)體免疫力下降有關(guān)。3）發(fā)生ADR的12例患者均按照說明書標(biāo)準(zhǔn)劑量用藥，文獻(xiàn)報(bào)道僅有1.61%患者ADR的發(fā)生與劑量有關(guān)，因此筆者認(rèn)為ADR發(fā)生與藥物劑量可能相關(guān)。4）ADR發(fā)生時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道相符，大多數(shù)ADR發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)，提示康艾注射液主要ADR類型為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。5）ADR臨床表現(xiàn)主要集中在全身性損害、皮膚及其附件損害及消化系統(tǒng)損害，其中皮膚及其附件損害所占比例最高，臨床主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、水腫等。6）康艾注射液為抗腫瘤中藥注射劑，臨床上作為化療藥物的輔助治療。抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)和骨髓抑制[4-10]，目前臨床對(duì)胃腸道反應(yīng)主要以預(yù)防為主，這也是發(fā)生ADR的患者聯(lián)合使用消化系統(tǒng)藥物比例最高的原因所在。綜合研究結(jié)果顯示，康艾注射液在臨床使用中有一定的ADR發(fā)生率，為偶見ADR，未見嚴(yán)重ADR。建議臨床應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書用藥，仔細(xì)詢問患者過敏史，在合理用藥的前提下，其安全性可控。康艾注射液對(duì)患者的身體機(jī)能影響較小，臨床使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，特別是重點(diǎn)觀察發(fā)生頻次較多的ADR，并及時(shí)發(fā)現(xiàn)新的、嚴(yán)重的ADR。

通過本次基于真實(shí)世界的監(jiān)測(cè)研究，在一定時(shí)間和范圍內(nèi)明確了康艾注射液ADR發(fā)生率，分析了ADR與患者性別、年齡、既往史、藥物用法用量、合并用藥等存在的關(guān)系，初步掌握了ADR發(fā)生特征及臨床表現(xiàn)，可為臨床合理、安全用藥提供依據(jù)。由于10 387例監(jiān)測(cè)的樣本量有限，ADR報(bào)告數(shù)量相對(duì)較少，未進(jìn)行不良反應(yīng)相關(guān)因素的關(guān)聯(lián)分析，因而本次研究所得結(jié)論還有待進(jìn)一步臨床前瞻性評(píng)價(jià)進(jìn)行驗(yàn)證。