朱 峰，陳 頔，劉曉盈，倪文騏（.中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處，北京 0007；.北京醫(yī)院藥學(xué)部/國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 00730）

1 臨床資料

患者，女性，62歲，因雙下肢及右上肢遠(yuǎn)端進(jìn)行性麻木4個(gè)月余，于2019年5月6日入我院神經(jīng)內(nèi)科治療。既往病史：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，PCI術(shù)后；糖耐量異常；高血壓3級(jí)（很高危）；右側(cè)乳腺癌根除術(shù)及放化療后；左側(cè)股骨干骨折術(shù)后。平素常規(guī)服用阿司匹林腸溶片、瑞舒伐他汀鈣片、格列美脲片、纈沙坦氨氯地平片、琥珀酸美托洛爾緩釋片。有青霉素過(guò)敏史，否認(rèn)食物過(guò)敏史。入院后完善檢查：T 36.0 ℃，P 80次·min-1，R 18 次·min-1，BP 128/66 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），全血糖化血紅蛋白9.8%，葡萄糖9.3 mmol·L-1，血鈣、血鉀、血磷、血鈉未見(jiàn)異常，白細(xì)胞（WBC）4.28×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比56.4%，血紅蛋白（Hb）130 g·L-1，血清肌酐（Scr）34μmol·L-1，外周血腫瘤標(biāo)志物、感染三項(xiàng)未見(jiàn)異常，自身抗體均陰性。入院診斷：周圍神經(jīng)病變?cè)虼椤?/p>

入院后，為改善患者感覺(jué)異常和心腦血管微循環(huán)障礙，2019年5月8日09：00分別予硫辛酸注射液0.45 g（商品名：凡可佳，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格6 mL∶0.15 g，批號(hào)：19940101），加入到250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，避光靜脈滴注，滴速為60滴·min-1，和前列地爾注射液（商品名：凱時(shí)，北京泰德制藥股份有限公司，規(guī)格2 mL∶10 μg，批號(hào)：1B096E）靜脈滴注。2 h后患者全身出現(xiàn)皮疹（以腰背部最為明顯），并伴有明顯的水腫癥狀（以顏面部和上瞼為主）。臨床醫(yī)師懷疑藥物過(guò)敏反應(yīng)，立即停止用藥并給予氯雷他定片（10 mg，qd），用藥后患者過(guò)敏癥狀稍有減輕，查體：呼吸、血壓正常，意識(shí)清醒，無(wú)其他不適。皮膚科醫(yī)師會(huì)診考慮是藥物所致皮疹及水腫，根據(jù)會(huì)診意見(jiàn)，將注射用硫代硫酸鈉0.64 g（上海新亞藥業(yè)有限公司，640 mg，批號(hào)：170201）溶于10 mL滅菌注射用水后緩慢靜脈推注，爐甘石洗劑外用（bid），繼續(xù)口服氯雷他定片（10 mg，qd）?；颊咴谕谱⒘虼蛩徕c過(guò)程中，訴全身瘙癢難耐，皮膚水腫癥狀加重，立即停止推注硫代硫酸鈉，肌肉注射復(fù)方倍他米松注射液（1 mL∶2 mg），癥狀緩解，水腫減輕。出院前查體，全身皮疹癥狀基本好轉(zhuǎn)，水腫消失。

2 討論

α-硫辛酸是一種氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑，可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量，提高神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，清除自由基，減輕氧化應(yīng)激所致的損傷，改善周圍神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和傳導(dǎo)速度，明顯改善糖尿病神經(jīng)病變的癥狀[1-2]。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）推薦α-硫辛酸可作為抗氧化治療的A級(jí)藥物，α-硫辛酸單方面用藥側(cè)重于對(duì)臨床癥狀的改善，而目前臨床上正在積極探索聯(lián)合用藥，不但能從根本上降低神經(jīng)性病變的持續(xù)，顯著改善患者神經(jīng)功能，還能夠有效調(diào)節(jié)患者的血糖狀況，提高患者治療效果及生活質(zhì)量，且用藥不良反應(yīng)發(fā)生率較低[3-6]。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[7]：（1）該患者在使用硫辛酸注射液和前列地爾注射液后2 h出現(xiàn)全身皮疹、水腫，與這兩種藥品均存在合理的時(shí)間關(guān)聯(lián)性。查閱藥品說(shuō)明書和文獻(xiàn)報(bào)道，硫辛酸注射液所致不良反應(yīng)[8-10]有皮疹、瘙癢、面部水腫、靜脈炎、注射部位疼痛、惡心、嘔吐、頭痛、心悸、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，也可見(jiàn)血小板減少、睜眼困難、口唇麻木、胸悶、胸痛、煩躁及肢體抽搐等，嚴(yán)重可致過(guò)敏性休克。前列地爾注射液的不良反應(yīng)[11-12]也包含皮疹、瘙癢，未見(jiàn)水腫的報(bào)道。（2）停用硫辛酸注射液等藥物，并積極給予復(fù)方倍他米松注射液、氯雷他定片后，水腫癥狀基本消失，皮疹亦逐漸減輕，不良反應(yīng)癥狀好轉(zhuǎn)。（3）在院期間未再使用硫辛酸注射液，皮疹、水腫癥狀未再出現(xiàn)。（4）2019年4月17日，患者曾于我院門診使用過(guò)前列地爾注射液，并未出現(xiàn)異常，基本可以排除前列地爾注射液的影響；患者在入院前后一直常規(guī)應(yīng)用阿司匹林腸溶片、瑞舒伐他汀鈣片、格列美脲片、纈沙坦氨氯地平片、琥珀酸美托洛爾緩釋片，且發(fā)生過(guò)敏后也未停用，用藥過(guò)程中一直未出現(xiàn)皮疹及水腫情況，通過(guò)將以上藥物輸入到美康MCDEX合理用藥信息支持系統(tǒng)中檢索藥物相互作用，并未發(fā)現(xiàn)明確的相互作用禁忌及導(dǎo)致皮疹、水腫的可能，故上述藥品與本次不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)性極低，可以排除；通過(guò)患者體征和相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)可以基本排除自身免疫病及一些可能導(dǎo)致皮損的傳染性疾病的可能；患者肌酐水平在正常范圍內(nèi)，可以排除腎功能不全導(dǎo)致水腫的可能。故此次不良反應(yīng)不能歸因于患者的原發(fā)疾病或者合用的其他藥品。綜上，根據(jù)Naranjo藥品不良反應(yīng)評(píng)分，判斷該患者出現(xiàn)全身皮疹、水腫的不良反應(yīng)“很可能”是由硫辛酸注射液所致[13-14]。

2.2 硫辛酸注射液致全身皮疹、水腫的機(jī)制

硫辛酸注射液不良反應(yīng)與多種因素均有一定的相關(guān)性[8-10]，如患者食物藥物過(guò)敏史，超說(shuō)明書用藥（包括適應(yīng)證、用法用量），靜脈滴注速度，溶媒的選擇及適當(dāng)?shù)呐浔龋渲魄昂笫欠癖芄獗４娌⒃? h的穩(wěn)定期內(nèi)使用等。目前硫辛酸相關(guān)的藥源性變態(tài)反應(yīng)和水腫的發(fā)生機(jī)制尚未明確。結(jié)合該患者的病史資料，筆者分析本例不良反應(yīng)的發(fā)生原因可能如下：1）不規(guī)范的操作（沒(méi)有嚴(yán)格避光保存導(dǎo)致硫辛酸溶液見(jiàn)光分解，分解產(chǎn)物致過(guò)敏）。2）患者既往對(duì)青霉素過(guò)敏，不排除過(guò)敏體質(zhì)的可能，此次可能為輸注硫辛酸后發(fā)生的特異質(zhì)反應(yīng)。3）超適應(yīng)證用藥。說(shuō)明書及《新編藥物學(xué)》（18版）[15]中明確硫辛酸注射液的適應(yīng)證為用于糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺(jué)異常，本例患者的診斷為周圍神經(jīng)病變?cè)虼椋慌懦蹦[瘤性周圍神經(jīng)病等其他可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的疾病。4）該品種硫辛酸注射液中輔料含有苯甲醇，不排除患者對(duì)苯甲醇過(guò)敏導(dǎo)致全身皮疹、水腫。

2.3 臨床建議

筆者建議：①用藥前仔細(xì)詢問(wèn)患者食物藥物過(guò)敏史，若有，輸注過(guò)程中應(yīng)密切觀察，且備好急救用藥品，以防輸注過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；②嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，在未有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的前提下，建議醫(yī)師不要超說(shuō)明書用藥（包括適應(yīng)證、用法用量），以減少不良反應(yīng)的發(fā)生；③保證適宜的藥物濃度和滴速，0.45 g硫辛酸注射液加入到溶媒0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注時(shí)間應(yīng)大于30 min；④發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)后，若使用硫代硫酸鈉注射液抗過(guò)敏治療，應(yīng)注意濃度及輸注速度。