章 開，湯智慧（.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 00853；2.江西省腫瘤醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 330029）

1 臨床資料

患者，女性，49歲，主因發(fā)作性頭痛、頭暈10年，左腎上腺占位2個月于2019年7月9日入院。10年前因頭痛、頭暈測血壓160/130 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），于當?shù)蒯t(yī)院就診，先后給予卡托普利片，坎地沙坦酯片降壓治療，血壓控制在140/110 mm Hg左右，頭痛、頭暈癥狀較前改善，未進一步明確病因。2018年11月患者無明顯誘因出現(xiàn)晨起嘔吐（1次），無頭痛、頭暈癥狀，于當?shù)蒯t(yī)院查血鉀3.0 mmol·L-1，給予口服氯化鉀片（1 g，bid）治療，嘔吐原因不詳，半個月后復(fù)查血鉀3.3 mmol·L-1，繼續(xù)補鉀至2019年3月，患者自覺無明顯不適，停用氯化鉀片。2019年4月因腦梗就診于當?shù)蒯t(yī)院，查血鉀3.3 mmol·L-1，未補鉀治療。5月9日就診于我院，腎上腺CT平掃示左側(cè)腎上腺外側(cè)支結(jié)節(jié)影，給予氯化鉀緩釋片（0.5 g，bid），調(diào)整降壓藥物為硝苯地平緩釋片（10 mg·d-1）、鹽酸特拉唑嗪片（2 mg·d-1），6月30日患者自覺無明顯不適，停用氯化鉀緩釋片。病程中無發(fā)作性心悸、大汗、頭痛、面色蒼白癥狀，無四肢無力、發(fā)作性軟癱癥狀。

患者焦慮癥病史4年，腦梗死病史3個月。否認肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史，無家族遺傳病史，無手術(shù)、外傷及輸血史，有高血壓家族史、磺胺類藥物過敏史，育有2子，月經(jīng)規(guī)律。

入院體格檢查：T 36.5 ℃，R 18次·min-1，P 72次·min-1，BP 152/100 mm Hg，身高155 cm，體質(zhì)量59.5 kg，體重指數(shù)24.8 kg·m-2；雙側(cè)乳房對稱，雙側(cè)乳頭觸發(fā)性溢乳，未觸及包塊，余未見異常；無多血質(zhì)面貌、滿月臉、水牛背、皮膚紫紋等癥狀，皮膚碰撞無瘀斑。

患者高血壓10年，藥物治療血壓可控制，無四肢乏力、發(fā)作性軟癱癥狀，入院后查血鉀3.69 mmol·L-1，行非臥位實驗，根據(jù)腎素、醛固酮及醛固酮腎素比值（aldosterone to renin ratio，ARR）結(jié)果暫不支持原發(fā)性醛固酮增多癥診斷?；颊邿o皮質(zhì)醇增多癥外貌，查促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）-皮質(zhì)醇節(jié)律消失，ACTH及皮質(zhì)醇水平在24：00、08:00、16:00均偏低，暫不支持庫欣綜合征診斷?；颊邿o發(fā)作性大汗、心悸、面色蒼白等癥狀，影像學(xué)為低密度小結(jié)節(jié)影，行血漿游離型甲氧基腎上腺素類物質(zhì)檢查，結(jié)果未見異常，暫不支持嗜鉻細胞瘤診斷。綜上，診斷左腎上腺占位，無功能瘤可能性大。

患者因入院體格檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)乳頭觸發(fā)性溢乳，未觸及包塊。入院第2天性腺六項檢查結(jié)果回報，血清泌乳素（prolactin，PRL）大于200.0 μg·L-（12.8 ～29.2 μg·L-1），余未見異常。顱腦磁共振（MRI）未見異常，甲功七項結(jié)果回報患者目前甲狀腺功能無減退，其余檢查結(jié)果未見異常?？紤]患者血清PRL升高非病理性因素導(dǎo)致，經(jīng)藥師詳細詢問病史，2015年12月患者因煩躁、心慌、乏力就診于某院，診斷為焦慮癥，給予口服米氮平片[30 mg·d-1，華裕（無錫）制藥有限公司；規(guī)格：30 mg；批號：18072507]、勞拉西泮片（0.25 mg·d-1），訴當時未關(guān)注溢乳情況，溢乳癥狀不詳。3～4個月后患者自覺精神狀態(tài)良好，無煩躁、心慌、乏力等癥狀，停用米氮平及勞拉西泮片，訴停藥期間明確無溢乳癥狀。2019年4月再次出現(xiàn)煩躁、心慌、乏力癥狀，4月20日調(diào)整藥物為米氮平片[15 mg·d-1，華裕（無錫）制藥有限公司；規(guī)格：30 mg；批號：18072507]，勞拉西泮片（0.25 mg·d-1），期間間斷口服坦度螺酮膠囊?？紤]高PRL血癥與抗抑郁藥米氮平相關(guān)性大。患者于2019年7月19日出院，出院時米氮平劑量未調(diào)整。2019年11月5日對患者進行電話隨訪，述米氮平減量為10 mg·d-1，溢乳癥狀消失，未復(fù)查血清PRL情況。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)中心制定的關(guān)聯(lián)性判定標準，判斷該例不良反應(yīng)可疑藥品的相關(guān)性：1）該患者于2019年4月20日給予米氮平片治療前明確無溢乳癥狀，7月9日入院查體發(fā)現(xiàn)雙乳觸發(fā)性溢乳，血清PRL大于200 μg·L-1。用藥與不良反應(yīng)存在明確的時間關(guān)聯(lián)性。2）米氮平致PRL升高及溢乳的不良反應(yīng)說明書未記載，但國內(nèi)外文獻均有報道[1-3]。3）2019年11月5日對患者進行隨訪，述米氮平減量為10 mg·d-1，溢乳癥狀消失，未復(fù)查血清PRL情況。4）患者持續(xù)使用米氮平片。5）并用藥品勞拉西泮片、坦度螺酮膠囊、卡托普利片、坎地沙坦酯片、硝苯地平緩釋片及鹽酸特拉唑嗪片的說明書及文獻均未見高PRL血癥及溢乳報道。入院后患者左腎上腺占位診斷無功能瘤可能性大、顱腦MRI未見異常、甲狀腺功能無減退、余檢查未見明顯異常，基本除外病理性因素。米氮平與該不良反應(yīng)相關(guān)性符合前3項，關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為很可能。

2.2 米氮平致高PRL血癥、溢乳的可能機制及特點

米氮平致高PRL血癥的機制目前尚不明確。PRL主要是由垂體前葉細胞分泌合成的一種多肽類激素，它的釋放主要受下丘腦分泌的PRL釋放因子及PRL釋放抑制因子共同調(diào)節(jié)，多巴胺（DA）及γ-氨基丁酸（GABA）為主要的PRL釋放抑制因子，而5-羥色胺（5-HT）為PRL釋放因子[4-5]。5-HT可通過刺激下丘腦室旁核結(jié)節(jié)漏斗部的GABA能神經(jīng)元，抑制DA的產(chǎn)生，間接促進PRL的釋放[6]。米氮平有獨特的作用方式，一方面通過阻斷突觸前α2腎上腺素受體，增強去甲腎上腺素和5-HT的神經(jīng)傳遞，從而間接增加5-HT在神經(jīng)末梢的釋放[7]。其致PRL水平升高的機制可能與其增強5-HT的活性，間接調(diào)節(jié)PRL的釋放有關(guān)。另一方面，它是5-HT2和5-HT3的強效拮抗劑，但對5-HT1A和5-HT1B受體沒有明顯的親和力，而這可能也是該不良反應(yīng)罕見的原因。

相較于選擇性5-HT再攝取抑制劑等其他機制的抗抑郁藥，米氮平引起的高PRL血癥少見[8-10]。通過查閱米氮平相關(guān)PRL升高、溢乳的國內(nèi)外文獻，均為案例報道，發(fā)生率無法估計[1-3,11-13]。有學(xué)者[1]報道了1例28歲女性患者服用米氮平（30 mg·d-1）4周后出現(xiàn)自發(fā)性溢乳及乳痛，癥狀出現(xiàn)12 d后監(jiān)測PRL升高至32.1 μg·L-（14.79～23.3 μg·L-1）。有研究[2]報道了1例38歲女性服用米氮平（15 mg·d-1）三周后出現(xiàn)乳溢，PRL為45.61 μg·L-（120～25 μg·L-1）。孫振曉等[3]報道了1例34歲女性在服用米氮平（30 mg·d-1）14 d后出現(xiàn)溢乳。有研究[11]報道了1例89歲男性患者服用米氮平21個月后出現(xiàn)乳房異常發(fā)育及溢乳，但未出現(xiàn)高PRL血癥。于紅娟[12]報道了1例14歲女性患者服用米氮平（15 mg·d-1）2周后出現(xiàn)溢乳癥狀。李作佳[13]報道了2例中年女性患者口服米氮平（30 mg·d-1）后出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、泌乳，療程分別為50 d和60 d。上述文獻報道示，女性患者6例，男性1例，米氮平劑量為15 ～30 mg·d-1，用藥時長為2周至21個月，其致PRL升高的水平不超過50 μg·L-1且具有個體差異性，部分患者有溢乳癥狀但未測PRL水平，停藥后癥狀可恢復(fù)。因文獻資料有限，該不良反應(yīng)是否呈藥物劑量依賴性或與療程相關(guān)需臨床大量數(shù)據(jù)進一步驗證。本文患者為49歲女性，曾高劑量服用米氮平（30 mg·d-1），因病史不詳，PRL水平未知，后服用米氮平（15 mg·d-1）80 d后出現(xiàn)觸發(fā)性溢乳癥狀，與文獻報道結(jié)果類似，但血清PRL高達200 μg·L-1以上，為首次報道。

2.3 米氮平致高PRL血癥的處理措施及注意事項

藥源性高PRL血癥患者血清PRL水平一般在25 ～100 μg·L-1，部分藥物相關(guān)性高PRL血癥PRL水平可超過200 μg·L-1[14]。對于米氮平治療的患者，若出現(xiàn)溢乳、閉經(jīng)、男性乳房女性化等癥狀，需及時檢測PRL水平，在排除下丘腦垂體病變、肝腎功能不全、甲狀腺功能減退等其他病理生理因素后應(yīng)考慮為藥物相關(guān)性高PRL血癥，在治療方案允許的情況下首先應(yīng)停藥，可以選擇緩慢逐漸減少劑量或者更換對PRL影響較小的抗抑郁藥物替代治療，如瑞波西汀或安非他酮[8,10]。若患者無法停藥，可與經(jīng)治醫(yī)生協(xié)商，通過口服多巴胺受體激動劑降低PRL水平，多巴胺受體激動劑是國內(nèi)外指南推薦治療高PRL血癥的首選用藥，目前常用藥物有溴隱亭、卡麥角林、α-二氫麥角隱亭，其中溴隱亭使用較為廣泛[14-15]。本例患者PRL水平大于200 μg·L-1并有溢乳癥狀，長期的高PRL血癥還可致患者性腺功能低下、月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)等，加之該患者因焦慮出院時暫無法停止抗抑郁治療，藥師建議其于心理?？凭驮\，咨詢專科醫(yī)生，逐漸減少米氮平劑量或換用對PRL影響較小的抗抑郁藥物，若患者無法耐受，可考慮加用多巴胺受體激動劑溴隱亭，同時建議患者關(guān)注溢乳癥狀并復(fù)查PRL水平。

此外，其他可引起PRL升高的常見藥物包括：抗精神藥物（氟哌啶醇、氟奮乃靜、利培酮等）、抗抑郁藥（三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和單胺氧化酶抑制劑）、止吐藥及胃腸動力藥（多潘立酮、甲氧氯普胺）、H2受體拮抗劑（雷尼替丁、西咪替?。?、降壓藥（維拉帕米、甲基多巴和利血平）、阿片類藥物（美沙酮、嗎啡）以及減肥藥芬弗拉明等[4,16-18]。臨床在使用上述藥物過程中應(yīng)注意關(guān)注患者乳溢等相關(guān)癥狀，加強隨訪，出現(xiàn)癥狀時應(yīng)檢測PRL水平，排除其他病因后及時調(diào)整用藥或?qū)ΠY治療，提高患者依從性。

綜上，本文提示服用米氮平抗抑郁治療也可引起血清PRL升高，該例藥品不良反應(yīng)罕見，應(yīng)引起臨床的關(guān)注。建議在臨床使用本品或其他可致高PRL血癥的藥物前及治療過程中關(guān)注患者溢乳、閉經(jīng)等癥狀，及時檢測血清PRL水平，若發(fā)現(xiàn)血清PRL水平升高，排除其他病因后，應(yīng)考慮藥物性高PRL血癥。