胡文英,龍 田

(山東省菏澤市中醫(yī)醫(yī)院,山東 菏澤274000)

免疫性不孕癥目前并無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床認(rèn)為排除女性排卵和生殖系統(tǒng)功能異常,無(wú)明顯致病因素發(fā)生,男性精液常規(guī)檢查無(wú)異常,但有抗生殖免疫證據(jù),從而造成的不孕癥即為免疫性不孕癥,在不孕癥中有10%～20%是由免疫因素引起的[1]。

1 免疫性不孕癥的發(fā)病機(jī)制

目前,免疫因素導(dǎo)致不孕癥的病因包括：抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體、抗HCG抗體、抗透明帶抗體、抗滋養(yǎng)層細(xì)胞抗體、抗心磷脂抗體、細(xì)胞因子、封閉抗體[2]。

1.1 抗精子抗體 抗精子抗體是一個(gè)復(fù)雜的病理產(chǎn)物,男女雙方均可患病,精子本身具有抗原性,其本身并不能引起不孕[3],作為自身或同種抗原刺激機(jī)體反應(yīng),可產(chǎn)生免疫應(yīng)答。正常情況下,精漿內(nèi)存在免疫抑制因子,女性生殖道內(nèi)也存在降解精子抗原的酶系統(tǒng),若精漿免疫因子缺乏或生殖道內(nèi)酶缺陷,精子即可作為抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗精子抗體,該抗體通過(guò)循環(huán)至宮頸黏液中,影響精子向前運(yùn)動(dòng),造成不孕[4]。

1.2 抗子宮內(nèi)膜抗體 抗子宮內(nèi)膜抗體在正常人群中亦能檢測(cè)到,但是研究發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位癥和不孕癥女性中陽(yáng)性率顯著增高,其產(chǎn)生多與子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)[5]。由于抗子宮內(nèi)膜抗體反復(fù)刺激,抗體與子宮內(nèi)膜組織發(fā)生抗原抗體結(jié)合反應(yīng),激活免疫系統(tǒng)損傷內(nèi)膜、輸卵管組織,影響輸卵管的輸送功能,影響內(nèi)膜組織的細(xì)胞生化代謝與生理功能,不利于胚胎著床和發(fā)育[6-8]。

1.3 抗卵巢抗體 抗卵巢抗體的靶抗原存在于卵巢顆粒細(xì)胞、卵母細(xì)胞、黃體細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。造成該抗體陽(yáng)性的病因有：自身免疫功能異常,包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞功能異常;還有機(jī)體內(nèi)一種類似IgG的球蛋白,如抗FSH抗體或抗FSH受體的抗體等,造成卵巢內(nèi)生殖細(xì)胞破壞減少、卵泡閉鎖加快。另外,由于抗體損傷卵巢顆粒細(xì)胞、膜細(xì)胞、黃體細(xì)胞,造成機(jī)體內(nèi)分泌功能失調(diào),影響卵泡的發(fā)育及排卵,造成不孕[9]。

1.4 抗人絨毛膜促性腺激素(HCG)抗體 HCG是維持早期妊娠的主要激素,HCG還能阻止胎兒滋養(yǎng)細(xì)胞與母體血清中的抗體結(jié)合或被母體淋巴細(xì)胞識(shí)別,HCG可被該抗體滅活,造成不孕,有自然流產(chǎn)史、人工流產(chǎn)史及生化妊娠史的女性在流產(chǎn)過(guò)程中,絨毛膜組織中的HCG可能作為抗原刺激母體產(chǎn)生抗體,目前研究證實(shí)抗HCG抗體會(huì)導(dǎo)致不孕[4]。

1.5 抗透明帶抗體 透明帶包繞卵母細(xì)胞及著床前的孕卵,在受精過(guò)程中及早期孕卵發(fā)育方面具有重要作用。抗透明帶抗體產(chǎn)生的機(jī)制尚不完全清楚,推測(cè)與透明帶在每次排卵和卵泡閉鎖后機(jī)體局部反復(fù)吸收,當(dāng)機(jī)體受到與透明帶有交叉抗原的刺激或各種致病因子造成透明帶蛋白結(jié)構(gòu)變形,以及體內(nèi)免疫識(shí)別功能障礙時(shí),可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗透明帶抗體,影響受精及孕卵著床,造成不孕。

1.6 抗滋養(yǎng)層細(xì)胞抗體 正常妊娠時(shí),滋養(yǎng)層細(xì)胞能夠誘導(dǎo)母體產(chǎn)生封閉抗體,保護(hù)胚胎不被母體作為異物產(chǎn)生排斥反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體存在抗滋養(yǎng)層細(xì)胞抗體時(shí),母體無(wú)法誘導(dǎo)產(chǎn)生封閉抗體,當(dāng)胚胎著床時(shí),母體即會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)攻擊胚胎,導(dǎo)致流產(chǎn)[10]。

1.7 抗心磷脂抗體 滋養(yǎng)層表面有心磷脂,可與抗心磷脂抗體結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞損害,激活血小板,導(dǎo)致血小板聚集,引起蛻膜血管病變和胎盤血栓形成、梗死,損傷胎盤功能,使之不能由生化妊娠過(guò)渡到臨床妊娠[11]。研究指出,抗心磷脂抗體與不孕癥特別是繼發(fā)性不孕癥具有一定相關(guān)性[12]。

1.8 細(xì)胞因子 免疫性不孕癥的發(fā)生與多種細(xì)胞因子有關(guān),如苗群英等[13]研究證實(shí)Th1型細(xì)胞因子的含量和相關(guān)抗體的表達(dá)與不孕癥有密切的關(guān)系;蔡娛飛[14]指出細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF)等,都與不孕癥有關(guān)。

1.9 封閉抗體 封閉抗體是封閉胎兒來(lái)自父方的主要組織相容性抗原,使胚胎不被母體免疫系統(tǒng)識(shí)別攻擊[15]。若封閉抗體缺乏,則母體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別胎兒中來(lái)自父方的主要組織相容性抗原,將胎兒作為異物進(jìn)行免疫排斥,引起流產(chǎn)。

2 中醫(yī)對(duì)免疫性不孕癥的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)對(duì)于不孕癥的記載歷史悠久,《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有記載,至今仍是中醫(yī)婦科治療不孕癥的理論基礎(chǔ)?！秱浼鼻Ы鹨健肥紫戎赋隽瞬辉邪Y的病因在于夫婦雙方。對(duì)于免疫因素導(dǎo)致的不孕癥,近代中醫(yī)學(xué)家在腎氣不足、沖任氣血失調(diào)的基礎(chǔ)上,又提出了熱毒內(nèi)盛、濕熱下注、瘀血阻滯等理論,用以指導(dǎo)臨床治療。劉瑞芬等[16]認(rèn)為免疫性不孕癥的根本病機(jī)是氣血不足,沖任失調(diào),可形成氣滯、血瘀、濕熱等病理產(chǎn)物,影響胞宮攝精成孕。于婷兒[17]認(rèn)為該病是由于正氣不足,導(dǎo)致邪毒入侵胞脈,瘀血積于胞宮,濕熱瘀滯脈絡(luò),擾亂氣血,使氣血失和,沖任氣機(jī)紊亂,而失納精之力。

3 西醫(yī)治療進(jìn)展

3.1 免疫抑制劑 糖皮質(zhì)激素是目前用于治療免疫性不孕癥的常用藥物,可通過(guò)抑制細(xì)胞因子及淋巴生長(zhǎng)因子,減少抗體及抗體抗原結(jié)合物的產(chǎn)生,常用給藥方法有局部法和間歇法。局部法是將氫化可的松制劑置于陰道內(nèi),用于宮頸黏液經(jīng)化驗(yàn)顯示抗精子抗體(ASAb)陽(yáng)性的患者;間歇法是在月經(jīng)第21日開(kāi)始服用甲潑尼龍,每次服32 mg,每日3次,連續(xù)服用7 d;或于月經(jīng)第1日開(kāi)始服用,連續(xù)服用7 d,若未孕,可連續(xù)治療6個(gè)月[18]。

3.2 抗凝藥物 對(duì)于抗心磷脂抗體陽(yáng)性者,目前公認(rèn)的治療方案是使用免疫抑制劑聯(lián)合抗凝劑。阿司匹林和低分子肝素是目前主要的抗凝藥物。阿司匹林具有抑制血小板聚集、抗血栓形成和緩解血管痙攣的作用;低分子肝素對(duì)于滋養(yǎng)細(xì)胞的分化、侵襲具有促進(jìn)作用。張娛等[19]研究證實(shí),以抗心磷脂抗體滴度20 U/m L為界,選擇阿司匹林、潑尼松不同劑量聯(lián)合方案治療抗心磷脂抗體陽(yáng)性者,改善效果明顯。

3.3 工具避孕 對(duì)于抗精子抗體陽(yáng)性者,用工具避孕可減少精子抗原對(duì)生殖道的刺激,再配合免疫抑制劑,可減少新抗體的產(chǎn)生,降低抗體滴度。

3.4 其他 對(duì)于抗卵巢抗體陽(yáng)性者,在應(yīng)用免疫抑制劑的同時(shí),還需配合改善卵巢功能;抗子宮內(nèi)膜抗體陽(yáng)性者,還要糾正內(nèi)膜異位的情況。輔助生殖技術(shù)的開(kāi)展對(duì)于抗精子抗體、抗透明帶抗體陽(yáng)性者,均能有效避免對(duì)機(jī)體的免疫損害。

4 中醫(yī)治療進(jìn)展

中醫(yī)治療免疫性不孕癥有周期療法、分型論治、針灸療法等[20]。中醫(yī)辨證分型有濕熱瘀阻證、陽(yáng)虛血瘀證、陰虛火旺證、氣虛血瘀證,治法有補(bǔ)腎益氣、活血化瘀、滋陰、清熱除濕等,在治療免疫性不孕癥方面多有見(jiàn)效。如知柏地黃丸治療陰虛火旺、濕熱瘀阻型不孕癥,參苓白術(shù)散加減治療陽(yáng)虛濕濁瘀阻型不孕癥[21]。趙可寧等[22]運(yùn)用滋陰抑抗方治療陰虛火旺型抗精子抗體陽(yáng)性患者效果較好。宋淑華[23]選用補(bǔ)腎活血類藥物對(duì)免疫性不孕癥患者進(jìn)行周期療法,采用4個(gè)中藥方劑按照月經(jīng)期、卵泡期、排卵期、黃體期進(jìn)行治療,3個(gè)月為1個(gè)療程,該方法順應(yīng)女性自然周期的陰陽(yáng)消長(zhǎng)規(guī)律,因時(shí)用藥,調(diào)節(jié)機(jī)體沖任氣血,改善免疫功能;若患者無(wú)正常的月經(jīng)周期,則按照順序應(yīng)用四方,以提高生殖功能。此外,還有使用活血化瘀藥物研末外敷法、針刺穴位配合中藥療法等治療免疫性不孕不育癥,均取得較好的療效[24-26]。

5 小結(jié)

綜上所述,免疫性抗體的產(chǎn)生及影響妊娠的機(jī)制非常復(fù)雜,免疫性抗體的產(chǎn)生與機(jī)體免疫功能失調(diào)有關(guān),但免疫性抗體種類較多,我們只能選擇其中的一些抗體進(jìn)行分析,以得到抗體與免疫性調(diào)節(jié)之間的深層次關(guān)系。中醫(yī)藥治療不孕癥歷史悠久,效果顯著,且相對(duì)安全,但總的治療原則離不開(kāi)辨證分型,在治療方案上采取中西醫(yī)結(jié)合的方法,更有利于改善機(jī)體的免疫功能,成功妊娠。