胡 萍，唐 琳，徐春莉，張慧君，徐筱瑋

(1山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266000；3.青島西海岸新區(qū)第二中醫(yī)醫(yī)院，山東 青島 266000；4.青島市中醫(yī)醫(yī)院，山東 青島 266033)

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病常見并發(fā)癥之一，其病理基礎(chǔ)主要為腎小球毛細血管間腎小球硬化癥，屬于糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一[1]。DN是一種由多種因素共同作用引發(fā)的疾病，包括遺傳因素、糖代謝異常、腎小球血流動力學(xué)改變以及眾多細胞因子、炎性介質(zhì)等的協(xié)同作用[2]。DNⅢ期為早期糖尿病腎病期，此時腎小球毛細血管基底膜(GBM)增厚及系膜基質(zhì)增加比較明顯，已有腎小球結(jié)帶型和彌漫型病變，以尿中持續(xù)出現(xiàn)微量白蛋白為主要臨床表現(xiàn)[3]。晚期因血液透析及藥物耗費大量的醫(yī)療資源，加重患者家庭經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量和生存質(zhì)量。因此，早期預(yù)防 DN的發(fā)生進展對于改善患者生活質(zhì)量、提高患者生存率具有重要意義。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床主要以降壓、降脂、改善微循環(huán)等方法治療該病，效果欠佳且難以獲得持久療效。近年來多位學(xué)者報道運用黃葵膠囊治療早期糖尿病腎病臨床效果較好。黃葵膠囊為純中藥制劑，主要成分為黃蜀葵花，具有清利濕熱、解毒消腫的功效，可治療浮腫、蛋白尿，故對早期DN患者有效，但各臨床研究質(zhì)量良莠不齊。本文采用Meta分析的方法對當(dāng)前的隨機對照研究進行系統(tǒng)評價，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方全文數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫及 The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，中文關(guān)鍵詞為黃葵膠囊、早期糖尿病腎病、2型糖尿病早期腎??；英文關(guān)鍵詞為Huangkui capsule、Abelomoschus manihot、diabetic nephropathy；檢索時間為1999年1月1日-2018年12月25日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對象：①確診為2型糖尿病，所有病例均符合1999年WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②按 Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，DN分期均為Ⅲ期；③研究對象不受性別、年齡的限制。

干預(yù)措施：在糖尿病常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃葵膠囊(江蘇蘇中藥業(yè)集團股份有限公司，每粒0.5 g)和西藥，劑量、療程不限。

對照措施：西藥治療，可配合糖尿病常規(guī)治療，劑量、療程不限。

結(jié)局指標(biāo)：包括臨床總有效率、24 h尿蛋白(g)、血肌酐(μmol/L)、尿素氮(mmol/L)、不良反應(yīng)發(fā)生率。

研究設(shè)計類型：隨機對照試驗。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；②研究對象合并其他代謝紊亂性疾病，如糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂等；③試驗組除糖尿病常規(guī)治療外，采用針灸等其他中醫(yī)藥療法，或合用其他中藥制劑；④對照組使用中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療；⑤結(jié)局指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；⑥數(shù)據(jù)無法提取；⑦重復(fù)發(fā)表。

1.4 研究方法

由兩名研究人員按照文獻納入標(biāo)準(zhǔn)與文獻排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，剔除重復(fù)發(fā)表文獻。用事先制定好的資料提取表提取信息，內(nèi)容主要包括文獻題目、作者信息、出處、試驗設(shè)計、研究對象、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)果指標(biāo)、統(tǒng)計分析、結(jié)論等。兩名研究人員對納入文獻的提取結(jié)果有分歧時，由第三方解決。

1.5 質(zhì)量評價

所納入文獻的偏倚風(fēng)險評價方法參照 Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行質(zhì)量評定，包括隨機方法是否正確；是否做到分配隱藏；是否采用盲法；有無失訪或退出。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風(fēng)險，回答“否”表明高偏倚風(fēng)險，回答“不清楚”表明不確定偏倚風(fēng)險。這一過程首先由 2名研究者獨立評估后互相核對，如遇分歧則由第三方協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 RevMan 5.3軟件進行 Meta分析。計數(shù)資料采用風(fēng)險比(RR)、比值比(OR)及其 95%置信區(qū)間(95%CI)表示，計量資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其 95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗采用P值及I2代表異質(zhì)性大小。當(dāng)各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)時，采用固定效應(yīng)模型；如各研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，分析其異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型。運用倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚風(fēng)險檢驗，以每個研究的效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過檢索數(shù)據(jù)庫，初步獲得相關(guān)文獻 162篇，均為中文文獻。其中剔除重復(fù)的文獻76篇，通過閱讀題目、摘要進行初篩，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻有66篇，對照組為中成藥的文獻5篇，通過閱讀無法提取數(shù)據(jù)的文獻有2篇，試驗組未明確聯(lián)合西藥的文獻3篇，共剔除文獻 152篇，最終納入10篇，共 759例患者。

2.2 納入研究基本資料

本文納入的10項研究均為國內(nèi)研究，研究的對照組和治療組均在基礎(chǔ)降糖的前提下進行，其中治療組以黃葵膠囊聯(lián)合西藥為主，對照組為相應(yīng)的西藥。納入研究的基本特征詳見表 1。

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價

納入的10項[4-13]研究中，有3項[7-9]明確提出具體隨機方法，但未描述隨機方案的詳細產(chǎn)生方法，所有研究均未對分配隱藏及盲法、退出、隨訪等予以詳細報道，文獻質(zhì)量整體偏低，但已為目前的最佳證據(jù)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 納入文獻10篇[4-13]，對治療總有效率進行了統(tǒng)計。共納入759例患者，分析示各研究之間異質(zhì)性較小(P=0.52，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組之間治療效果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.26，95%CI(1.18，1.35)，P<0.000 01]，表明黃葵膠囊聯(lián)合西藥組治療早期糖尿病腎病患者的總有效率明顯高于西藥組，見圖1。

2.4.2 24 h尿蛋白 納入文獻4篇[6，9，12，13]對24 h尿蛋白進行了統(tǒng)計。共納入291例患者，分析示各研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=98%)，經(jīng)敏感性分析后未找到影響效應(yīng)量的研究，因此采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組之間在改善患者24 h尿蛋白方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.91，95%CI(-1.28，-0.54)，P<0.000 01]，說明黃葵膠囊聯(lián)合西藥組在改善早期糖尿病患者尿蛋白方面優(yōu)于西藥組，結(jié)果見圖2。

2.4.3 血肌酐 納入文獻7篇[4-6，9-11，13]對血肌酐進行了統(tǒng)計。共納入513例患者，分析示各研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=93%)，經(jīng)敏感性分析后未找到影響效應(yīng)量的研究，因此采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組之間在降低患者血肌酐方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.52，95%CI(-10.71，-1.66)，P=0.15]，提示黃葵膠囊聯(lián)合西藥組在降低早期糖尿病患者血肌酐方面是否優(yōu)于西藥組尚待進一步研究闡明，結(jié)果見圖3。

2.4.4 尿素氮 納入文獻5篇[4，5，9，10，13]對尿素氮進行了統(tǒng)計。共納入353例患者，分析顯示各研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=97%)，經(jīng)敏感性分析后未找到影響效應(yīng)量的研究，因此采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組之間在降低患者血肌酐方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.65，95%CI(-1.76，-0.47)，P=0.25]，提示黃葵膠囊聯(lián)合西藥在降低早期糖尿病患者尿素氮方面是否優(yōu)于西藥組尚待進一步研究闡明，結(jié)果見圖4。

2.5 發(fā)表偏倚檢測

10項研究治療早期糖尿病腎病總有效率的漏斗圖顯示，散點散在分布在RR合并線兩側(cè)，左右分布明顯不對稱，與納入的研究質(zhì)量偏低和發(fā)表性偏倚有關(guān)，見圖5。

表1 納入研究的基本特征

注：-表示未提及。①24 h尿蛋白；②血肌酐；③BUN；④UAER；⑤TC；⑥空腹、餐后2 h血糖；⑦血清胱抑素C。

圖1 總有效率森林圖

圖224 h尿蛋白森林圖

圖3 血肌酐森林圖

圖4 尿素氮森林圖

圖5 總有效率漏斗圖

3 討論

3.1 療效分析

糖尿病腎病屬于中醫(yī)學(xué)“尿濁”“水腫”“關(guān)格”“虛勞”范疇。隋·巢元方在《諸病源候論》中曰：“消渴病久，或發(fā)癰疽，或成水疾?！北砻飨什∪站貌挥?，導(dǎo)致體內(nèi)陰陽兩虛，腎失溫化，水液運行不利，濁毒內(nèi)停，濕熱內(nèi)生，可轉(zhuǎn)變?yōu)樗[，且病情嚴(yán)重，預(yù)后不佳。消渴病經(jīng)年不愈，臟腑功能失調(diào)，氣血運行失常，脾失健運，釀濕生熱，濁毒內(nèi)生，毒邪進入腎絡(luò)，引發(fā)消渴病腎病[14]。目前其中醫(yī)規(guī)范病名為“消渴病腎病”[15]，在臨床上可分為早、中、晚三期[16]。早期致病因素以濕熱為先導(dǎo)，若濕熱久留，阻絡(luò)成瘀，或濕熱久戀成熱毒，形成虛實夾雜證。黃葵膠囊重在清熱利濕、解毒消腫，主要成分為黃蜀葵花。關(guān)于黃蜀葵花，《嘉佑本草》中記載：“內(nèi)服可治小便淋漓及催產(chǎn)，外敷可治因膿液過多而無法愈合的嚴(yán)重頑固外瘍?！薄吨腥A本草》謂其性味甘、辛，性涼，歸心、腎、膀胱經(jīng)，具有利尿通淋、止血消腫解毒的功效，對淋證、吐血、癰腫瘡毒及水火燙傷有較好療效。從古代文獻所記載來看，黃蜀葵花的作用與糖尿病腎病的病機相符，故對糖尿病腎病有效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃葵膠囊治療糖尿病腎病的機制包括抑制免疫反應(yīng)、減輕炎癥反應(yīng)、改善腎纖維化、保護腎小管上皮細胞等[17]。黃蜀葵花的主要有效物質(zhì)為總黃酮(TFA)[18]，TFA具有改善循環(huán)系統(tǒng)的炎癥介質(zhì)對腎臟損傷的作用[19]；在減輕腎組織纖維化病變方面也有一定效果[20]，并且在減少尿蛋白方面也有顯著成效[21]。故口服黃葵膠囊可明顯減少DN患者的尿蛋白量，改善腎臟功能，也能減輕患者的水腫癥狀，減緩病情進展，提高生活質(zhì)量。且在安全性上，雖有不良反應(yīng)的發(fā)生，但都是可耐受的，不影響用藥?？傊S葵膠囊對早期DN患者有較好療效，是臨床治療早期DN的常用藥。

3.2 局限性

本研究所納入的10篇文獻均為中文、小樣本研究的文獻，文獻質(zhì)量評估質(zhì)量較低，偏倚風(fēng)險評估提示存在發(fā)表偏倚。其中只有3篇文獻記載了隨機化方法，均未具體描述；分組隱藏以及盲法文獻均未描述，故研究者主觀選擇的偏倚和所納入患者的心理因素會對結(jié)果產(chǎn)生影響。尚有4篇文獻記載了不良反應(yīng)，關(guān)于脫落退出的問題以及隨訪均未提及。結(jié)局指標(biāo)的評價不統(tǒng)一，且有2篇文獻尚未記載觀察指標(biāo)，主觀性過強，降低了所得結(jié)論的可信性和準(zhǔn)確度。

4 結(jié)語

本研究除觀察總有效率外，更多地觀察了客觀指標(biāo)，如24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮、不良反應(yīng)等，但仍需高質(zhì)量、大樣本的隨機對照研究進一步證明。今后在進行臨床研究時應(yīng)注意在試驗中采用正確的隨機方法、雙盲的大樣本設(shè)計、規(guī)范的客觀性結(jié)局指標(biāo)，并加強控制實施過程中的偏倚風(fēng)險因素，以期提供高質(zhì)量的隨機對照試驗研究。