左涌麗

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617)

頑固性失眠(慢性失眠)是臨床常見的一種重癥睡眠障礙，作為一種常見的生理心理疾病，主要表現(xiàn)為睡眠時間和(或)睡眠質(zhì)量嚴(yán)重不足，是可引起身體機能低下的一種綜合征[1]。失眠，中醫(yī)稱之為少寐或不寐，早在《內(nèi)經(jīng)》中就有“不得臥”“目不瞑”的記載。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的逐漸加快，人們工作壓力不斷增加，臨床上失眠的患者也在逐年增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織2013年公布的調(diào)查結(jié)果顯示，全球有近24.44億人曾經(jīng)或正在遭受失眠困擾[2]。2007年中國睡眠研究會公布的調(diào)查結(jié)果顯示，中國成年人失眠發(fā)生率高達38.2%，高于發(fā)達國家[3]。與此同時，頑固性失眠患者中很大一部分伴有抑郁、焦慮等心理疾病，這種生理和心理的雙重打擊對于病人來說無異于雪上加霜。因此防治頑固性失眠具有重大意義。

西醫(yī)對于頑固性失眠的治療多停留在鎮(zhèn)靜藥物的使用上，但與一般失眠相比，頑固性失眠的藥物療效短暫，伴發(fā)的藥物依賴性和戒斷反跳等副作用明顯，目前國外多推薦認知行為療法。相比之下，中醫(yī)藥對于頑固性失眠的治療取得較大進展。袁有才等[4]探討了頑固性失眠的核心病機為腎虛血瘀，提出益腎活血法治療頑固性失眠的思路。劉永瑞[5]認為頑固性失眠宜從痰火、瘀血論治，不寐的基本病理變化總屬陽盛陰衰，陰陽失交。趙利平[6]以歸脾湯合交泰丸健脾益氣、交通心腎治療失眠取得較好療效，黃政德[7]運用甘麥大棗湯治療心肝陰血不足、擾動心神的頑固性失眠收效甚好。目前雖然中醫(yī)藥治療頑固性失眠取得了較多成果，但尚缺乏臨床可重復(fù)性，同時中藥處方靈活多變。為更好地掌握其規(guī)律，本文以中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研制的中醫(yī)傳承輔助平臺為基礎(chǔ)[8-9]，運用規(guī)則分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚等數(shù)據(jù)挖掘方法，探尋疾病的發(fā)展和用藥規(guī)律。

張洪義教授是天津市名中醫(yī)，津沽中醫(yī)名家，國家中醫(yī)藥管理局優(yōu)秀臨床人才研究項目指導(dǎo)老師，從事醫(yī)療、教學(xué)及科研工作近50年，擅長運用興奮抑制雙向調(diào)節(jié)法治療頑固性失眠、抑郁癥。本文應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，分析張老師治療頑固性失眠的譴方用藥特點，總結(jié)其用藥規(guī)律和診療經(jīng)驗，以期探討出安全有效的用藥方案，為頑固性失眠的防治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集2013年5月1日-2015年5月1日期間，天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬?？滇t(yī)院張洪義教授門診治療頑固性失眠患者的460首處方。

1.2 處方篩選

參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[10]，選取頑固性失眠病程超過6個月者。剔除對象：合并心、肺、腎等其他嚴(yán)重原發(fā)疾病患者；數(shù)據(jù)收集不準(zhǔn)確者。

1.3 分析軟件

中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)(V2.5)軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.4 處方的錄入與核對

將上述篩選出的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，錄入完成后，由雙人負責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，從而為數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可靠性提供保障。

1.5 數(shù)據(jù)分析

提取數(shù)據(jù)源：在“西醫(yī)疾病”項中輸入“頑固性失眠”，點擊查詢，提取治療頑固性失眠的全部方劑。頻次統(tǒng)計分析：將頑固性失眠方劑中所有藥物的使用頻次按照從大到小的順序排序，并將“頻次統(tǒng)計”結(jié)果導(dǎo)出。組方規(guī)律分析：支持度個數(shù)(表示藥物組合在所有處方中出現(xiàn)的頻次)設(shè)為92，置信度設(shè)為0.8，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進行排列。新方分析：首先進行聚類分析(核心算法包括改進的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類)，在聚類分析前，先選擇合適的相關(guān)度8，懲罰度2，然后點擊提取組合按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方，并可以實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

對張洪義教授開具的460首治療頑固性失眠處方中的藥物頻次進行統(tǒng)計，使用頻次在100次以上的有19味藥，排名前6位的為合歡皮、夜交藤、酸棗仁、青龍齒、遠志和全蝎，具體見表1。

表1 出現(xiàn)頻次≥100的藥物 (n)

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的處方規(guī)律分析

按出現(xiàn)頻次將頑固性失眠處方中的藥物組合依次排序(表2)，其中組合頻次最高的為合歡皮、夜交藤，達246次，其次為青龍齒、生石決和酸棗仁、全蝎。對所得的用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則進行分析，結(jié)果見表3。以網(wǎng)絡(luò)形式展示，結(jié)果見圖1。

圖1 處方中支持度20%、置信度80%的網(wǎng)絡(luò)展示

表2 治療頑固性失眠的常用藥物組合 (頻次>120)

表3置信度>0.9的頑固性失眠藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3 基于熵方法的處方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷與不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，進行聚類分析，得到頑固性失眠處方中各味中藥兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)大于0.05的所有藥對依次列表，結(jié)果見表4。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 結(jié)合“2.3.1”分析結(jié)果，將系統(tǒng)相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，采用層次聚類方法，從460首失眠處方中篩選得出15對藥物核心組合，結(jié)果見表5。

2.3.3 失眠新處方分析 結(jié)合“2.3.2”項下失眠處方核心藥物組合提取結(jié)果，采用無監(jiān)督熵層次聚類算法，聚合成15個失眠新處方，結(jié)果見表6。新處方藥物不同組合之間的網(wǎng)絡(luò)展示，結(jié)果見圖2。

表4基于改進的互信息法的失眠藥物間關(guān)聯(lián)度

表5用于新方聚類的藥物核心組合

表6 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的治療頑固性失眠新處方

圖2治療頑固性失眠新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論與分析

采用中醫(yī)傳承輔助平臺分析張洪義教授辨治頑固性失眠的用藥經(jīng)驗，經(jīng)關(guān)聯(lián)算法分析，提煉出張教授治療頑固性失眠的常用藥物為合歡皮、夜交藤、酸棗仁、青龍齒、遠志、全蝎、百合、生石決、五味子、肉桂、川連、烏藥等，這些藥物多歸心、肝二經(jīng)，具有寧心、安神、潛鎮(zhèn)之功效。同時經(jīng)過聚類算法分析得到張教授常用的藥物組合為合歡皮和夜交藤、青龍齒和生石決、酸棗仁和全蝎、酸棗仁和夜交藤、酸棗仁和合歡皮等，用藥模式基本上反映了張洪義教授對頑固性失眠的病機和常見證候的認識，同時也反映了張教授治療頑固性失眠的用藥規(guī)律。

張洪義教授診療頑固性失眠辨證嚴(yán)謹，選藥精當(dāng)，常將養(yǎng)心安神和重鎮(zhèn)安神之品同用。其中，合歡皮、夜交藤為張教授治療失眠處方中最常用藥物。合歡皮為悅心安神要藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“主安五臟，和心志，令人歡樂無憂?！币菇惶傥陡市云?，功擅養(yǎng)血安神，二藥入心、肝二經(jīng)，可補陰養(yǎng)血、養(yǎng)心安神，張教授將二藥合用于失眠輕癥或伴情志抑郁者，皆能取得良好效果。另外從患者自身經(jīng)濟負擔(dān)考慮，二藥價格低廉，不失為患者長期調(diào)治頑固性失眠的良藥。《血證論·臥寐》云：“肝病不寐者，肝藏魂……若浮陽于外，魂不入肝，則不寐?！惫蕪埡榱x教授治療頑固性失眠時，對于肝膽氣機不利者，伴有情緒焦慮、脅脹痛、口苦等表現(xiàn)，張老師常配伍使用柴胡疏肝散以疏肝、柔肝，郁金、枳殼、木香疏肝利膽，有高血壓病史者，常用龍齒、生石決明等藥物以平肝清肝、重鎮(zhèn)安神。張教授對龍齒的使用十分考究，認為龍骨以白者為上，齒以蒼者為優(yōu)。故臨證每選用上等青龍齒以保證療效；石決明咸、寒，生用有平肝潛陽之效，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》亦稱其為“涼肝鎮(zhèn)肝之要藥”。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為失眠是一種最常見的睡眠-覺醒節(jié)律紊亂，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動異常密切相關(guān)。張洪義教授結(jié)合多年教學(xué)及臨床經(jīng)驗，提出了“興奮-抑制雙向調(diào)節(jié)”的治療思路，結(jié)合中醫(yī)陰陽理論，興奮屬陽，抑制屬陰，失眠的基本病機為陰陽失衡，陽不入陰，即興奮、抑制調(diào)節(jié)失衡，這也闡釋了臨床上現(xiàn)代醫(yī)學(xué)單純使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物并不能有效解決患者的頑固性失眠問題?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)》中云：“腎水不足，真陰不升而心陽獨亢，亦不得眠?！毙膶訇栔骰?，腎屬陰主水。張教授認為，頑固性失眠陰陽失交的病機與心腎兩臟的關(guān)系十分密切，故而臨床十分重視調(diào)補心腎，使心腎水火既濟，陰陽相交，則睡眠安穩(wěn)。張教授常用交泰丸治療心腎不交證，本方上用苦寒，使火不灼而心陰自滋；下扶辛熱，令腎陽調(diào)而水氣自升，被張教授視為“興奮-抑制雙向調(diào)節(jié)”的核心方劑。

此外，張洪義教授在治療頑固性失眠時，常用到陳修園《時方歌括》所載的一首百合湯。該方由百合、烏藥二味組成，原方主治“心口痛諸藥不效，亦屬氣痛”，為陳修園治療胃脘痛證屬氣郁化火者，張教授用此治頑固性失眠亦療效頗佳。方中百合滋陰，使烏藥通滯開郁，溫而不燥；烏藥善行，使百合滋潤得化，流而不滯。二藥一陰一陽，一溫一涼，一走一守，興奮抑制并調(diào)。

綜上所述，通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)關(guān)聯(lián)規(guī)則與聚類算法客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化地呈現(xiàn)張洪義教授辨治頑固性失眠的用藥規(guī)律，本研究基于并利用網(wǎng)絡(luò)圖進一步直觀展現(xiàn)，對挖掘和傳承張洪義教授治療失眠的經(jīng)驗有著重要的參考意義，為臨床治療頑固性失眠用藥進行了有益的探索。