人體微生物組群像

羅賓·馬蘭茨·赫尼格

紫色基質上成簇的棒狀物是大腸桿菌，它們有時能導致食物中毒，但其中大多數菌種不但無害，反而有益。大腸桿菌棲居在人的腸道中并具有機體不可或缺的功能，比如制造維生素K和B12、排斥致病菌等。

糞便 腸道微生物組在這個人類糞便樣本中盡顯多樣性，其中一個碩大細菌約有大腸桿菌的50倍長。每個人體內的微生物構成都是獨一無二的?？茖W家們正在揭示這些微生物影響人類健康、體重、情緒甚至性格的諸多方式。

科學家對棲居在我們體內的微生物研究得越多，就越是發(fā)現(xiàn)這些細小生命體對我們的面容、行為、思維和情感有著令人驚訝的影響。人的健康和幸福真是由生活在我們腸道和肺里、皮膚上和眼球表面的細菌、病毒、真菌以及原生動物所驅動嗎？這是多么古怪的觀念——我們隨身攜帶的“蟲子”看起來對于我們基本個人特質的確立至關重要。

微生物組——所有這些微型生命體的集合——對人的作用可能頗為深奧，而且起始點早得離譜。在去年發(fā)布的一項研究表明，即便是像孩子的性情這種一般認為與生俱來的東西，也可能與嬰兒期腸道中的微生物構成有關：這要看菌群是否以雙歧桿菌為主，這個屬的菌數量越多，娃娃越“陽光”。

這一觀察來自芬蘭圖爾庫大學的安娜-卡塔里娜·阿欽基等人，是在對301個嬰兒的糞便樣本進行分析后得出。在兩個月大時雙歧桿菌所占比例最高的孩子，到六個月大時更可能表現(xiàn)出研究者所描述的“正面情緒性”。

微生物組學仍然是相對年輕的學科。自這方面的研究真正起步只過了15年，意味著迄今大多數研究項目都處于初步、小范圍的階段，測試規(guī)模常限于十幾只小鼠或人類?？茖W家發(fā)現(xiàn)了微生物組與疾病的諸多關聯(lián)，但對于浩大的人體菌種清單以及它們對作為宿主的我們意味著什么還不能得出明確的因果性結論。光是這份清單就夠讓人腦仁疼的——目前認為一名普通年輕成熟男性身上約有38萬億個微生物，比人自身的細胞數量還要多一點。如此巨量“存貨”的應用前景實在讓人心癢。

鏈球菌 圖中的肺炎鏈球菌正在分裂成兩個子細胞，它可以造成嚴重疾病， 如腦膜炎和肺炎。但就像大腸桿菌一樣，有些鏈球菌是無害的。它們分布在皮膚、口腔、呼吸道和腸道中。

唇間 大多數嘴唇都富集微生物。某位女性把嘴貼在培養(yǎng)皿上留下菌種，它們就歡快地生長起來。幾天后菌落一派興旺。經?；ハ嘤H吻的人們會發(fā)展出相似的口腔微生物組。

按照樂觀派研究者的說法，在不太遙遠的將來，給患者來一劑健康菌種也許是常規(guī)操作，還可以選擇不同給藥形式如益生元（作為基質促使有益微生物生長的營養(yǎng)物）、益生菌（有益微生物本身）、糞便移植（來自健康的捐贈者），從里到外幫助我們達成最佳狀態(tài)。

我們談論微生物組時，所指的主要是消化道，那里庇護了人體超過九成的微生物。但身體其他部位也是生機盎然的。微生物會在人體的一切內外相接處安家：五官，陰道，肛門，尿道。每一寸皮膚上也都有微生物，腋窩、腹股溝、腳趾縫、肚臍里尤其富集。

真正神奇的事情在這兒：我們每個人都擁有特定的微生物集合，與其他任何人都不同。加州大學圣迭戈分校微生物組創(chuàng)新中心的羅布·奈特說，從目前觀察結果來看，即便兩個人各自微生物組中的菌種無一相同也不為怪。微生物組的獨特性甚至還可能產生法醫(yī)學領域的應用，他說：“我們可以通過比對皮膚微生物組，從被觸摸過的物品或表面追蹤到本人?！币苍S有朝一日警方查案時會在犯罪現(xiàn)場采集皮膚微生物樣本，就跟現(xiàn)在取指紋差不多。

以下挑重點展現(xiàn)了科學家們正在揭示的微生物組在人一生中發(fā)揮的影響，從誕生到老年。

嬰幼兒期

子宮中胎兒的生存環(huán)境基本可以阻絕微生物，但它一旦擠過產道，立刻就有細菌鋪天蓋地迎來。在陰道分娩中，嬰兒會沾染活在陰道中的微生物，面部蹭過產婦會陰和肛門時，跟母親的腸道菌群也有接觸機會。這些母系腸菌立即開始占領新生兒自己的腸道，與發(fā)育中的免疫細胞建立某種“對話”。如此，人生早期的微生物組為免疫系統(tǒng)將來的健康運作奠定基調。

但通過剖腹產誕生的嬰兒就錯過了這次接種機會，在其腸道內播下種子的是另一批微生物——來源不是母親的消化道和陰道，而是她的皮膚和乳汁、接生護士的手甚至醫(yī)院的床單。這些早期微生物環(huán)境的差別也許會產生持續(xù)一生的影響。

2018年，盧森堡大學系統(tǒng)生物醫(yī)學中心的保羅·維爾梅斯發(fā)布了一項針對13個順產嬰兒和18個剖腹產嬰兒的研究。他和同事們分析了新生兒及母親糞便中的微生物，對母親的陰道環(huán)境也做了取樣化驗。剖腹產嬰兒體內制造脂多糖的細菌數量明顯較低，而脂多糖是對發(fā)育中的免疫系統(tǒng)做出刺激的主要信號物質。剖腹產后此類菌群的低水平至少會持續(xù)五天，維爾梅斯相信這已足夠造成免疫機能方面的長期后果。

最后，通常是到滿一周歲的時候，剖腹產和順產嬰兒的微生物組差不多一致了。但維爾梅斯認為，他在分娩后那幾天觀察到的差別意味著剖腹產嬰兒可能欠缺了一個“準備期”，使免疫細胞未能獲得對外來因子做出適當反應的初始設定。剖腹產嬰兒在產后最初幾天里的稀疏菌群也許能解釋他們后來為什么更易發(fā)展出一系列免疫系統(tǒng)問題，包括過敏癥、炎性疾病和肥胖。

維爾梅斯說，我們將來也許有望為剖腹產嬰兒接種益生菌，也就是取自母親體內的特定菌種，這在理論上能為他們的腸道植入有益微生物。不過這樣的益生菌療法離我們還很遙遠。

童年

食物過敏在美國已是普遍現(xiàn)象，以至于許多學校要限制孩子們從家?guī)淼奈顼埛N類，比如花生醬果醬三明治，生怕觸發(fā)哪個同學的過敏反應。美國有560萬兒童對不同類型的食物過敏，換算一下就是每間教室都有兩三個。

專家認為促成這股過敏潮的因素有許多，比如剖腹產分娩增多、抗生素濫用（這會消滅體內保護性的有益菌）。芝加哥大學的凱瑟琳·納格勒等人考慮的是兒童食物過敏癥愈演愈烈是否與孩子們腸道內的微生物環(huán)境有關。去年他們發(fā)表了一項針對8名六月齡嬰兒的研究，其中半數孩子對牛奶過敏，另一半沒事。研究者發(fā)現(xiàn)，兩批孩子的微生物組頗為不同：健康嬰兒擁有在這個年紀正常發(fā)育應該具有的細菌，而對牛奶過敏患兒的菌種結構更具成人特征。

納格勒說，正常情況下微生物組從幼兒狀態(tài)向成人狀態(tài)的過渡應當是緩慢的，但在過敏患兒體內猶如轉瞬完成。

納格勒和同事們用糞便樣本把這項研究中孩子們的腸菌移植給無菌小鼠——在無菌條件下剖腹產并喂養(yǎng)大的小鼠完全不攜帶微生物。以健康嬰兒為移植供體的小鼠獲得了保護性菌種，防止了對牛奶的過敏反應;而接受患兒腸菌移植的小鼠也繼承了他們的過敏。

進一步分析顯示，人類幼兒所特有一個細菌物種——屬于梭菌類的糞厭氧棒狀菌（Anaerostipes caccae）似乎與第一組小鼠的抗過敏能力相關性最高。這個菌種與納格勒團隊在一項較早研究中找到的抗花生過敏菌屬于梭菌類群下的同一家族。

納格勒是美國制藥類初創(chuàng)公司ClostraBio的總裁和創(chuàng)立者之一，總部設在芝加哥，有志于試探這些細菌的治療潛力——先利用實驗室的小白鼠，最終以過敏患者為目標。第一個挑戰(zhàn)是尋找腸道中適合植入有益菌的位置。納格勒說，即使在不健康的人體微生物組中，所有“地盤”也已被占得滿滿當當，梭菌若要進駐，另外某些菌就得靠邊站。于是該公司專門開發(fā)了一種藥來在微生物組中清出位置。

納格勒和同事們已在實驗中對小鼠使用此藥，然后給它們注入梭菌的一個變種，再加上促進梭菌生長的膳食纖維。她希望能在今后兩年內啟動用梭菌治療人類患者的臨床測試，最終目標人群是有食物過敏癥的兒童。

腸道微生物可能還與其他兒科疾病相關，例如一型糖尿病。澳大利亞科研團隊向93名有一型糖尿病家族病史的兒童采集了糞便樣本，發(fā)現(xiàn)那些后來發(fā)病的孩子與不發(fā)病的相比，糞便中含有更高水平的A型腸病毒。

參與此項研究的W. 伊恩·利普金來自哥倫比亞大學梅爾曼公共衛(wèi)生學院，他警示研究者不要急于只用微生物組差異來解釋疾病發(fā)作機理，不管是糖尿病還是別的?！斑@基本上仍是個描述性學科?！彼f，唯一能確定的只是某些微生物與某些癥狀相關。

即便帶著這份審慎告誡，利普金還是對微生物組學的前景感到振奮。他預期在五到十年內，科學家就能弄懂微生物組對人體的影響機制，并啟動對人類患者的臨床試驗，展示調控微生物組的健康裨益。他說，這門學科一旦“變成機械論式的、可以檢驗的，它就真正能站得住腳了”。

青春期

發(fā)達國家的絕大多數青少年都容易長痘——對他們，似乎真有那么一種“痤瘡微生物組”存在。許多孩子的皮膚尤其宜于窩藏兩種與青春痘密切相關的痤瘡表皮細菌（不久前剛從“痤瘡丙酸桿菌”改的名）。這類細菌雖然有痤瘡兩字掛在腦門上，其實里面大多數菌種是無害甚或有益的，能把病原性微生物擋在外面。事實上，痤瘡表皮細菌是面部和頸部正常微生物組的主要成員。但如果混進一個害群之馬式的菌種就不好辦了。美國賓州大學醫(yī)學院的皮膚病學阿曼達·納爾遜說，這個菌種是爆痘所需的因素之一。其他因素包括被細菌當做食糧的皮脂（由皮脂腺分泌用于給皮膚保濕）、堵塞的毛囊以及炎性反應。納爾遜說這四個因素是協(xié)同運作的，又補充道：“我們其實也不知道哪一個在先。”

痤瘡微生物組是華盛頓大學醫(yī)學院前一段時間的研究焦點，那里的科學家們發(fā)現(xiàn)唯一能帶來長期緩解的藥物異維甲酸之所以見效，部分機理正是在于對皮膚微生物組的改變——減少痤瘡表皮細菌的數量，而使得皮膚微生物組的總體多樣性增加。在這個更為健康多樣的生理環(huán)境中，壞菌種不容易坐大。

臭腳 這些從汗腳取樣培養(yǎng)起來的細菌附在一根纖維上，會在人體汗液環(huán)境下繁榮生長。汗水本身是無臭的，但積汗的部位會成為發(fā)臭微生物滋生的溫床。我們的手掌和腳掌擁有全身最密集的汗腺。

既然科學家已經知道異維甲酸是通過改變痤瘡微生物組起效，他們也許就可以嘗試開發(fā)具有同樣效果的微生物療法，并且有望達到優(yōu)于異維甲酸的安全性——后者如果在孕期服用可導致新生兒缺陷。

華盛頓大學的研究者提出的替代方案之一叫做“益生元肥料”，利用外源微生物制造有助于健康皮膚微生物組繁榮的環(huán)境;另一種是“菌種選擇性除草劑”，用某些成分消滅有害的痤瘡表皮菌種，不傷有益菌?？赡苓€會有益生菌療法，以口服或外用的方式直接引入有益的表皮菌種。

成年期

如果只需把一位運動員的腸道微生物轉移到你肚子里就能增強你的健身效果好不好呢？哈佛大學的科學家就在琢磨這個問題。他們曾收集15名2015年波士頓馬拉松比賽參與者的每日糞便樣本，為期兩周，賽前賽后各一周，并以之與10名無跑步習慣者構成的對照組的兩周糞便樣本比較。他們發(fā)現(xiàn)，賽后幾天的馬拉松選手糞便中有著比不跑者明顯更多的非典型韋榮球菌。

“這算是個讓我們有點靈光一閃的發(fā)現(xiàn)，因為韋榮球菌具有嗜乳酸的獨特代謝方式。”喬斯林糖尿病中心、哈佛醫(yī)學院的亞歷山大·科斯蒂茨說。肌肉在劇烈運動中會產生乳酸。“這讓我們進一步思考：會不會是運動員體內的韋榮球菌代謝掉了源于肌肉的乳酸？”如果是的話，那么向普通人注入韋榮球菌是否能提高他們的運動表現(xiàn)呢？

接下來他們向實驗室的小鼠下手，把從一名跑步者糞便中提取的韋榮球菌移植給16只擁有正常微生物組的小鼠（都已排查過病原體），然后把它們放在迷你跑步機上跑到力竭為止;對16只對照組小鼠做同樣體能測試，給它們移植了不參與乳酸代謝的細菌。結果獲得韋榮球菌的小鼠平均比對照組多跑13%的距離，令研究者下結論稱微生物組確有可能對體能表現(xiàn)有關鍵影響。

科斯蒂茨說，這個實驗提供了“共生關系形成過程的絕妙范例”。韋榮球菌從人類宿主的健身運動中獲得了作為食物的乳酸，而宿主反過來因為韋榮球菌把乳酸轉化成了丙酸鹽而獲益：這種代謝產物有助于增進體能，除了提高心率和有氧代謝，可能還對肌肉有抗炎作用。

“我認為這樣的關系存在于大多數人體-微生物組關系當中?！笨扑沟俅恼f，“最終形成的就這種互利關系?！?/p>

微生物組也可能造就一些比較不利的身心特征，包括焦慮、抑郁等精神狀態(tài)。愛爾蘭科克大學的研究者2016年發(fā)表了微生物組與抑郁之間的關聯(lián)證據，采用的實驗手段是把人類抑郁患者的糞便移植給大鼠。大鼠也會犯抑郁嗎？

科研人員把28只大鼠分成兩組，把來自三名嚴重抑郁男性患者的糞便樣本匯集起來再分給實驗組大鼠移植，對照組的移植物則來自三名健康男性的糞集。

結果，接受了抑郁男糞移植的大鼠抑郁了。與對照組相比，它們表現(xiàn)得對享樂活動喪失興趣（量化為它們自主去喝糖水的間隔），焦慮感增加（意味著會避免進入實驗用迷宮中開放式或不熟悉的區(qū)段）。

該團隊在承認大鼠與人類明顯差異的前提下稱，此項研究增加了腸道微生物組可能影響抑郁發(fā)展過程的證據，今天深入鉆研這些微生物，也許有朝一日可以找到治療抑郁癥和其他情緒失調的辦法。

老年期

人體微生物組處在恒常與不停變動的奇妙平衡中。一個人獨有的微生物組結構在四歲時就差不多設定好了，只有生活的重大變動才會真正使之變樣，比如改了膳食結構或健身慣例，搬家到新地方，戶外活動時間變長或變短，服用抗生素或其他某些藥物。但在某種意義上，微生物組的變動從未停止，隨著每一頓飯而產生細微的不同。它在整個成年時期的演變遵循著可以預測的過程，嚴謹的程度甚至讓科學家可以通過檢測腸道微生物來估算人的年齡。

這個便利的方法被稱作“微生物組衰老時鐘”，要用到人工智能，最近設在香港的初創(chuàng)公司“Insilico醫(yī)藥”展示過應用場景。其科研人員從歐洲、亞洲和北美公開發(fā)布過的數據中收集了1165人的微生物組信息，大約三分之一的樣本來自二三十歲人群，三分之一來自四五十歲人群，另三分之一屬于從60歲到90歲的老齡段。把90%的微生物組樣本標上年齡，交給人工智能設備進行機器學習，然后用得出的算法對剩余10%不作標注的樣本進行檢測，看是否能得出年齡。結果，“衰老時鐘”計算年齡的誤差不超過4年。

這種隨年齡增長發(fā)生的生理變化意味著什么呢，尤其是在免疫功能降低、系統(tǒng)性炎癥和衰弱方面？英國劍橋的巴布拉漢研究所嘗試通過糞便移植來得到答案。免疫系統(tǒng)的表現(xiàn)隨機體衰老而變差，而這些研究者想知道把年輕小鼠的糞便移植給年老個體是否會對后者產生復元效果。

移植前，年老小鼠都已呈現(xiàn)明顯的免疫下降（監(jiān)測部位選在小腸壁上名為“派伊爾結”的細胞團）;移植了年輕小鼠的糞便后，它們的免疫反應逆轉到了較為年輕時的狀態(tài)。研究者由此認為，免疫反應的衰老遲鈍看來是可逆的，可以通過注入年輕個體的腸道微生物加以補救。這已經足夠讓人遐想，莫非一劑青年糞就是健康晚年的訣竅？

糞便移植現(xiàn)在是動物微生物組研究領域的金字招牌，也是處于研究階段的主要對人臨床干預手段之一：經由糞便引入有益微生物來抗擊種類廣泛的疾病。

這一切并不只是推想。糞便移植在過去十年左右的時間里已投入實用，治療具有抗藥性的艱難梭菌感染，這是一種有致命風險的復發(fā)性嚴重腸道感染。據美國布朗大學學者、國家糞便微生物組移植注冊處共同主席科琳·凱利稱，每年光是在美國就有約1.2萬到1.5萬例專業(yè)監(jiān)督下的糞便移植術。治療結果一般是好的，但去年6月美國食品藥品管理局報告了一名患者感染死亡的案例，其移植的糞便未經過充分的抗藥性細菌篩查。

除了糞便移植，科學家們還在審視其他操控人體微生物組的方法，包括益生元、益生菌、改變膳食或鍛煉習慣從而影響腸道微生物構成等。但即便是微生物組學最有力的推崇者也會說，目前還很難斷言微生物組與人體健康之間的聯(lián)系，不宜急于接受各種療法。

“社會上圍繞糞便移植和微生物組藥物開發(fā)掀起了許多興奮情緒，”盧森堡大學的維爾梅斯說。

多家企業(yè)正在研發(fā)新式益生菌來“把失衡的微生物組恢復到能與宿主穩(wěn)健共生的狀態(tài)”。這一切都很好——身為生態(tài)學家的維爾梅斯當然懂得環(huán)境中“復元生態(tài)”的價值——只是還有點言之尚早。

他說：“在我們能夠真正理性有度地使用這些新穎療法，需要弄明白構成一個健康微生物組的真正要素是什么，以及微生物組賦予宿主的功能有哪些。我不認為我們達到了這種水平?！?/p>

畫面背后

馬丁·厄格里用一架掃描電子顯微鏡制作了這些圖片。他把要拍攝的樣本晾干、鍍金、放置于真空箱內。顯微鏡發(fā)出的電子射線比可見光波長要短，能捕捉更小的物體但只能生成黑白畫面。如果一種微生物的顏色是已知的，厄格里就用它給畫面上色;如果未知，他就自選色彩來區(qū)分不同微生物的類型和特征。