抗菌藥物的研究進(jìn)展

張 葉

(河套學(xué)院，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000)

常見細(xì)菌耐藥菌包含大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等，會對患者的健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響[1]。但受到大眾性感染性疾病的治療藥物價格低廉、治療周期短和研發(fā)投資回報率低等因素的影響，新批準(zhǔn)抗生素藥物量正不斷減少，導(dǎo)致藥物研究進(jìn)展不理想[2]。

1 喹諾酮類藥物

喹諾酮類藥物屬于臨床中較為常用的人工合成型抗生素，該藥物主要用于抑制患者細(xì)菌DNA合成，以起到殺菌消炎的效果。臨床中喹諾酮類抗生素主要用于治療呼吸道、膽道、泌尿系統(tǒng)、皮膚以及軟組織等方面的感染。目前，根據(jù)藥物抗菌譜范圍和發(fā)展順序可分為五代。第一、二代主要包含吡啶酮酸和萘啶酸，藥物抗菌范圍相對較窄，作用較低，而且給藥后易導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用率較低。第三代以沙星類藥物為主，常見的有氧氟沙星、左氧氟沙星以及環(huán)丙沙星，等等。藥物可對部分革蘭氏陽性菌和多數(shù)革蘭氏陰性桿菌起到明顯的抑制作用，在泌尿系統(tǒng)感染中使用率較高，而且不良反應(yīng)發(fā)生率低，應(yīng)用效果理想。第四代抗厭氧菌和革蘭氏陽性菌等藥物作用明顯提升，使用效果更佳理想。第五代抗菌藥物作用進(jìn)一步增強(qiáng)，佳諾沙星和奈諾沙星等藥物抗菌譜使用范圍更廣，抑菌效果更佳，但依舊存在明顯使用禁忌。

安妥沙星是我國兩家藥物公司共同研發(fā)的一種創(chuàng)新型喹諾酮類藥物，該藥物是在左氧氟沙星結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造研發(fā)的新型藥物，抗菌作用與左氧氟沙星結(jié)構(gòu)相近，但其作用更佳明顯，強(qiáng)于氧氟沙星和司巴沙星8～16倍。汪阿鵬等人[3]對喹諾酮類藥物相關(guān)研究表明，該類抗菌藥物均有殺菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、治療效果理想和毒性低等使用優(yōu)勢，可被廣泛應(yīng)用于臨床多種細(xì)菌感染治療中，但因長時間使用，導(dǎo)致人體對喹諾酮藥物產(chǎn)生了嚴(yán)重的耐藥性，應(yīng)及早做好藥物研發(fā)工作。而氟喹諾酮C-7位取代基引入則成為了研究人員的重點關(guān)注方向，多個氟喹諾酮雜合體研究已處于臨床研究階段，并成為喹諾酮類藥物的最新研究進(jìn)展[4]。

2 甘氨酰環(huán)素類藥物

替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素類藥物，該類藥物可通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成來起到抗菌效果，可對屎腸球菌、糞腸球菌、糖肽類中介金黃色葡萄球菌、鏈球菌、甲氧西林敏感株及耐藥株起到高度抗菌作用，同時可對乳酸桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、棒狀桿菌、擬桿菌屬等厭氧菌、碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌、明串珠菌屬等起到抑制效果。藥物適用于大于18歲以上因敏感菌導(dǎo)致的各類感染性疾病患者，對復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和軟組織感染以及社區(qū)獲得性肺炎具有良好的治療效果[5]。替加環(huán)素是由美國Wyeth公司開發(fā)研究的四環(huán)素衍生物，具有極強(qiáng)超廣譜抗菌作用，可用于治療革蘭陰性菌、格蘭陽性菌、厭氧菌、耐萬古霉素腸球菌，等等，具有較強(qiáng)的抗菌活性，但對銅綠假單胞菌和變形桿菌抑制作用較弱。陳潔等人[6]在替加環(huán)素治療多重耐藥菌研究中表明，受多重耐藥菌菌株日漸增多和缺乏有效藥物的因素影響，多重耐藥菌性疾病治療已經(jīng)成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的問題。替加環(huán)素屬于新一代甘氨酰四環(huán)素抗生素，在耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌等多重耐藥菌治療中具有較高活性。但在臨床應(yīng)用中，替加環(huán)素尚缺乏統(tǒng)一治療方案和使用劑量，具體使用細(xì)節(jié)也尚處于研究階段。替加環(huán)素藥代動力學(xué)參數(shù)與患者疾病嚴(yán)重程度、生理變化密切相關(guān)，因此，在替加環(huán)素藥物研發(fā)中研究藥物本身藥理的同時，還需對藥物動力學(xué)進(jìn)行檢測和系統(tǒng)評價，加大了研究難度，但也提升了藥物研發(fā)質(zhì)量[7]。

3 酮內(nèi)酯類藥物

酮內(nèi)酯類抗生素是一種全新型藥物，屬于第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其組織結(jié)構(gòu)主要由大環(huán)內(nèi)酯類抗生素發(fā)展而來，通過改變藥物結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步增強(qiáng)了抗菌藥物的作用。酮內(nèi)酯藥物對呼吸道感染患者具有良好的抑菌效果，對肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌均有較高的抗菌活性，而且在臨床應(yīng)用中具有加高安全性。張曉曦等人[8]在酮內(nèi)酯藥物相關(guān)研究中表明，該藥物已經(jīng)成為臨床中廣泛應(yīng)用的抗菌藥物。隨著耐藥菌株的不斷增多，為解決病原性耐藥菌問題，研究人員開始對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。目前，已有泰利霉素、喹紅霉素和solithromycin三項重要研究。邵莉萍等人[9]在酮內(nèi)酯類藥物研究中對該藥物相關(guān)研究進(jìn)行整理，結(jié)果顯示，藥物臨床應(yīng)用效果良好，solithromycin在患者體內(nèi)外抗炎中均可起到明顯的抑菌效果，尤其是在慢性呼吸道等疾病治療中，而且對皮膚和皮膚組織感染以及傳播性疾病相關(guān)病原體均具有加高活性。另外，該類抗生素對全部革蘭氏陽性菌皆具有加高活性，其在金黃色葡萄球菌中的活性(MIC50=0.12 mg/L)是泰利霉素(MIC50=0.25 mg/L)的2倍，對患者呼吸系統(tǒng)和皮膚組織具有明顯的抗炎效果。

4 惡唑烷酮類藥物

惡唑烷酮類藥物屬于新一類抗菌藥物，其化學(xué)結(jié)果包含一惡唑烷二酮母核且具有全新抗菌機(jī)制，對革蘭陽性球菌多重耐藥菌具有極高的抗菌活性，而且同其他藥物無交叉耐藥現(xiàn)象，利奈唑烷是惡唑烷酮類藥物中第一個化學(xué)合成的抗菌藥物產(chǎn)品。目前，該類藥物可提供的藥物類型主要有靜脈輸液型、混合懸液型和口服片劑型。利奈唑烷在應(yīng)用中主要是與細(xì)菌50 s核糖體亞單位結(jié)合，進(jìn)而有選擇性地對細(xì)菌進(jìn)行抑制，發(fā)揮抗菌效果，而且與其他類型抗菌藥物不會產(chǎn)生共同作用，利奈唑烷對廣譜革蘭陽性菌均有重要抑制作用。冀希煒等人[10]在惡唑烷酮類抗菌藥物抑制革蘭氏陽性菌相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)藥物有3種耐藥機(jī)制：①核糖體靶點改變。②因磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙?；D(zhuǎn)移酶、核苷酸基轉(zhuǎn)移酶等多種酶導(dǎo)致的藥性失活。③通過細(xì)胞壁主動外排轉(zhuǎn)運速率，對大環(huán)內(nèi)脂類等抗菌藥物產(chǎn)生影響，易形成多重耐藥現(xiàn)象。在糞腸球菌和金黃色葡萄球菌體外實驗研究中，發(fā)現(xiàn)利奈唑烷在應(yīng)用中產(chǎn)生的細(xì)菌耐藥性與藥物使用時間有關(guān)。在惡唑烷酮類藥物使用安全性的研究中，主要根據(jù)藥物使用不良反應(yīng)和臨床實驗報告來進(jìn)行確定，發(fā)現(xiàn)利奈唑烷藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在神經(jīng)毒性和血液幾方面。在早期臨床實驗中，發(fā)現(xiàn)患者本身存在血壓問題或服用骨髓抑制類藥物，在給藥后，患者會出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，另有研究表明，連續(xù)使用兩周以上利奈唑烷，患者血小板異常癥狀會明顯減少。鑒于藥物使用存在爭議，目前的藥物用量和使用時間依舊處于不斷探索階段。腸球菌治療中將惡唑烷酮類藥物作為主要治療手段，樓亞玲等人[11]在應(yīng)用惡唑烷酮類藥物治療腸球菌屬致病菌中，通過相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)隨著抗菌藥物的廣泛使用，腸球菌抗菌藥物耐藥率正處于不斷上升狀態(tài)，甚至出現(xiàn)了萬古霉素腸球菌，使臨床腸球菌感染治療難度不斷增加，同時新耐藥菌株的出現(xiàn)也使臨床治療革蘭陽性菌面臨更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

5 結(jié)論

在抗菌藥物研究中，受投資回報率和研發(fā)機(jī)構(gòu)主要投資者等因素影響，大眾性抗菌藥物研究速度減緩，開始偏重于醫(yī)院嚴(yán)重感染?，F(xiàn)階段，我國新型耐藥菌和抗菌藥物研發(fā)正面臨嚴(yán)峻趨勢，國家相關(guān)部門也開始出臺一系列相關(guān)法律法規(guī)，對抗菌藥物的使用和研發(fā)進(jìn)行規(guī)范和鼓勵。