王晶晶 ，范士志，廖祥麗，徐 果，王玉波

(1 陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院倫理辦公室,重慶 400042，wii1017@163.com; 2 陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心臟血管外科,重慶 400042； 3 陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院藥劑科，重慶 40042； 4 陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400042)

新冠肺炎疫情的暴發(fā)，對全國臨床試驗(yàn)系統(tǒng)影響較大，大量的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目也不得不暫停隨訪、入組，為應(yīng)對新冠肺炎疫情防控，確保臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行，中國臨床研究能力提升與受試者保護(hù)高峰論壇(CCHRPP)先后發(fā)布1.0、2.0 版《重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件(傳染性疾病)一級響應(yīng)下臨床試驗(yàn)管理共識》[1]。在研臨床試驗(yàn)因此緊急制定了一系列應(yīng)急工作程序， 為了維護(hù)受試者的持續(xù)治療，同城隨訪、異地發(fā)藥、直接寄送如何能符合GCP和倫理規(guī)范？ 罹患其他疾病并參與了新藥臨床試驗(yàn)的受試患者，如何能持續(xù)用到藥？ 原來就診的研究中心未復(fù)診，患者能到哪里去？如何保護(hù)他們的安全及權(quán)益？由此產(chǎn)生了一系列倫理問題。美國 FDA 也于2020年3月18日新發(fā)布了《關(guān)于新型冠狀病毒疾病(COVID-19)大流行期間醫(yī)藥產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的執(zhí)行》[2]定稿指南，主要側(cè)重于受疫情影響的在研項(xiàng)目，其中超過70%的篇幅集中于“受試者的安全性管理”，提出受試者安全性至關(guān)重要。因此，對于在研臨床研究的倫理審查及管理面臨著巨大挑戰(zhàn)。

陸軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)辦公室在重慶市發(fā)布突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應(yīng)的通知后，積極學(xué)習(xí)各類新冠肺炎疫情期間的工作指引，秉承科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、及時(shí)、慎重的態(tài)度，快速反應(yīng)、高效運(yùn)行，從以下幾個(gè)方面，處理好新冠肺炎期間臨床試驗(yàn)過程中所產(chǎn)生的各類倫理問題。 遵守《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)[3]和《赫爾辛基宣言》[4]的原則，最大限度地保證受試者的安全和權(quán)益。

1 采取信息化工作模式的倫理審查

1.1 建立臨床試驗(yàn)QQ群或微信群

辦公室秘書及時(shí)將在研項(xiàng)目CRA/CRC聯(lián)系方式收集好，建立本中心的研究聯(lián)絡(luò)QQ群或微信工作群，通過此工作群里立即發(fā)布了疫情期間的倫理遞交材料及報(bào)告的途徑和注意事項(xiàng)，并可在線及時(shí)受理申辦方的各類咨詢。

1.2 充分利用信息網(wǎng)絡(luò)平臺接受倫理咨詢

申辦方可通過電子郵件、微信、QQ等方式將需要立即審批的文件發(fā)送給倫理秘書。辦公室秘書務(wù)必24小時(shí)保持通信通暢，保證及時(shí)、準(zhǔn)確與申請人交流并受理材料。如陸軍特色醫(yī)學(xué)中心有項(xiàng)目申辦方申請?jiān)谝咔槠陂g免費(fèi)為受試者提供口罩，其口罩相關(guān)生產(chǎn)廠家資質(zhì)的文件需要倫理審批，倫理辦公室第一時(shí)間審閱批準(zhǔn)，保證受試者可以及時(shí)收到，并在隨訪過程中使用。

1.3 利用機(jī)構(gòu)GCP信息化平臺系統(tǒng)受理審查申請

陸軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理辦公室安裝了GCP信息化平臺系統(tǒng)，在新冠肺炎疫情期間，已告知各申辦方登錄該系統(tǒng)，上傳臨床試驗(yàn)初審及修正案審查申請文件。對于倫理委員會(huì)必須保存的紙質(zhì)資料，均告知申辦方在疫情過后進(jìn)行補(bǔ)交，辦公室秘書做好資料核對工作，需確保與前期系統(tǒng)提交的資料完全一致。倫理批件、通知函、意見函等文件暫時(shí)以電子文檔形式傳達(dá)，陸軍特色醫(yī)學(xué)中心均采用了掃描的方式，將各類文件批復(fù)及時(shí)傳達(dá)給申辦方。

1.4 采用快速審查、遠(yuǎn)程會(huì)議及備案等方式簡化審查流程

在新冠肺炎疫情期間，陸軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理會(huì)議審查暫停，倫理辦公室根據(jù)SOP對于修正案和有組長單位批件的多中心研究采取了快速審查或者備案的方式[5]。盡可能減少臨床研究的損失，保證臨床研究正常運(yùn)行。對于快速審查，倫理秘書將需要審查的資料用郵件形式發(fā)送給委員，或者委員運(yùn)用PAD登錄GCP平臺系統(tǒng)審閱資料進(jìn)行快速審查。 同時(shí)修訂緊急會(huì)議的SOP,在新冠肺炎疫情期間，如有特別緊急，風(fēng)險(xiǎn)較大需要上會(huì)審查的研究項(xiàng)目，可運(yùn)用騰訊視頻會(huì)議、Zoom云會(huì)議等推薦度較高的軟件召開。

2 新冠肺炎疫情期間臨床試驗(yàn)特殊應(yīng)急申請報(bào)告?zhèn)惱韺彶榉治?/h2>

2.1 知情同意的簽署問題

對于新冠肺炎疫情期間無法到院的受試者,可利用通信工具采取遠(yuǎn)程知情同意的方式。對于未暫停入組的臨床試驗(yàn)，或者知情同意書/方案更新后，受試者目前無法返院簽署知情同意書的實(shí)情，申辦方及研究者申請對受試者進(jìn)行遠(yuǎn)程知情同意。中心倫理辦公室給予的回復(fù)是知情同意談話可以采取微信或者QQ軟件遠(yuǎn)程視頻進(jìn)行，并保存視頻文件，但簽字還是要待疫情緩解后，受試者來現(xiàn)場簽署。對于修正案的情況，必須在修正案批準(zhǔn)之后第一次隨訪或者干預(yù)前重新簽署知情同意書，如果條件允許的前提下，建議通過電話或者微信等方式提前告知受試者，并保留受試者知情同意的證據(jù)，待其回到醫(yī)院時(shí)再進(jìn)行簽字，并做好記錄。

疫情期間，中心受試者回院隨訪需要進(jìn)行方案之外的CT和血常規(guī)檢查，是否需單獨(dú)知情告知？隨訪檢查的項(xiàng)目如果涉及新增方案以外的檢查，建議新增疫情期間專用知情同意書，告知受試者在此期間回院需要新增的具體檢查項(xiàng)目，并遞交倫理審查批準(zhǔn)后使用。

如果疫情原因造成跨研究中心隨訪，在雙方研究者和機(jī)構(gòu)都溝通同意后，患者口頭同意時(shí)，是否需要再簽署知情同意書?需要因此更新ICF，內(nèi)容需告知隨訪在其他地方進(jìn)行，且疫情結(jié)束后，將如何調(diào)整等。受試者需要在后期來院隨訪時(shí)補(bǔ)簽字。該ICF需經(jīng)過倫理審批。陸軍特色醫(yī)學(xué)中心對該類ICF更新，均及時(shí)快速受理，通過郵件發(fā)送給委員進(jìn)行快速審查并及時(shí)批復(fù)。

2.2 新冠肺炎疫情期間，采取指定物流的方式寄送口服研究藥物，需輸注的藥物需協(xié)調(diào)符合資質(zhì)的指定研究機(jī)構(gòu)保障供給

疫情一級響應(yīng)期間，受試者無法返院隨訪領(lǐng)取研究藥物，口服藥多采取直接寄送的方式。陸軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理辦公室給予了以下建議：①應(yīng)盡可能確保藥物運(yùn)輸過程有溫度控制。如有超溫，報(bào)倫理委員會(huì)等需要附上患者日記卡，叮囑受試者每天填寫，包括測量及記錄血壓； ②可由CRC追蹤藥物運(yùn)送結(jié)果，拍照確認(rèn)受試者本人收藥后，電話指導(dǎo)受試者服藥；③試驗(yàn)藥物如直接寄送到受試者，受試者的住址等屬于隱私，不建議申辦方直接寄送，應(yīng)由研究者或者機(jī)構(gòu)中心藥房的藥師實(shí)施，申辦方給予支持。

疫情期間，還存在多種快遞方式暫?；蚺渌蜁r(shí)限無法保證的問題，為保證受試者不斷藥，有申辦方提出兩種藥品寄送方案：方法一是在正常方式發(fā)藥后，在計(jì)劃外訪視中額外發(fā)一瓶；方法二為給受試者早于訪視窗口期5天先行發(fā)放。在受試者收到后由研究者電話隨訪判斷是否繼續(xù)用藥。經(jīng)倫理辦公室審查后，陸軍特色醫(yī)學(xué)中心選擇了第二種，提前寄出可在很大程度上保證受試者能按時(shí)收到研究藥物，且研究者電話隨訪能確保受試者用藥的準(zhǔn)確性和安全性，如不能繼續(xù)用藥，也可及時(shí)判斷，并告知受試者及時(shí)寄回。

對于需要靜脈給藥的試驗(yàn)藥物，應(yīng)盡可能協(xié)調(diào)臨床資源予以保障，盡量讓患者用上藥。如在外院進(jìn)行輸注，倫理委員會(huì)給予的建議是如是注冊類項(xiàng)目應(yīng)該是GCP機(jī)構(gòu)，并且申辦方也要同意；如果不是，選擇的原則仍是GCP資質(zhì)機(jī)構(gòu)>非GCP資質(zhì)的三甲醫(yī)院>三級醫(yī)院>二甲醫(yī)院。優(yōu)先選擇次序?yàn)椋含F(xiàn)居住地參加本研究的其他醫(yī)院(避免醫(yī)療救治定點(diǎn)醫(yī)院)、有GCP 資質(zhì)的其他醫(yī)院(CRA 或CRC應(yīng)給出建議名單)、能夠滿足檢查需要的其他醫(yī)院。

2.3 受試者延遲用藥/停藥需按照方案違背的形式上報(bào)倫理委員會(huì)

延遲用藥需要報(bào)告方案違背，受試者停藥必須經(jīng)過研究者嚴(yán)格的評估，對受試者安全的因素綜合考慮，并做好后續(xù)的治療安排。倫理委員會(huì)根據(jù)疫情特殊性并結(jié)合研究者的評估，給予適當(dāng)?shù)膶彶椤?/p>

總之，受試者不能因?yàn)橐咔樵蛲Ｋ幓驘o藥無奈的脫落，必須經(jīng)過研究者的臨床評估，讓受試者在沒有安全評估的保障的前提下提前退出和停藥都是不符合受試者利益最大化的倫理原則。

2.4 疫情期間，無法到院受試者的隨訪可采取電話/視頻方式，并盡可能協(xié)調(diào)臨床資源，保障特殊疾病受試者完成必需的隨訪檢查

疫情期間研究中心受試者隨訪安排，研究者應(yīng)充分考慮受試者的生命健康安全。如果受試者因新冠肺炎疫情的防控要求等不可抗力因素或自身意愿不愿回院隨訪的，研究者應(yīng)盡可能電話/微信視頻方式進(jìn)行隨訪。受試者來院訪視前(無論是否來本中心)，CRA需與倫理辦公室電話或郵件聯(lián)系，確定受試者訪視計(jì)劃是否符合倫理要求,有無其他特殊意見。

對于一些較特殊的隨訪檢查，如陸軍特色醫(yī)學(xué)中心腫瘤藥物試驗(yàn)較多，受試者需定期進(jìn)行腫瘤評估訪視，并進(jìn)行影像學(xué)檢查，這是判定受試者能否繼續(xù)用藥的關(guān)鍵評價(jià)指標(biāo)。對于保障受試者安全和權(quán)益至關(guān)重要。故倫理建議研究者在保障受試者安全的情況下，盡可能協(xié)調(diào)受試者回院完成影像學(xué)檢查，例如可單獨(dú)包車接本地的受試者回中心進(jìn)行隨訪等方式。如確實(shí)在外地的受試者，因疫情原因無法返院，需選擇符合資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查，并將檢查結(jié)果掃描發(fā)給研究者，以便研究者及時(shí)判斷下一步的用藥及治療安排。

2.5 疫情原因引起的訪視超窗等情況按照方案違背上報(bào)倫理委員會(huì)，倫理委員會(huì)根據(jù)實(shí)際情況審查

如果因疫情不可抗拒的原因，未能按照訪視時(shí)間窗(超窗)進(jìn)行訪視的情況，按輕度方案違背報(bào)告(Minor PD)；未按方案訪視要求進(jìn)行訪視(訪視缺失)的情況，按重大方案違背報(bào)告(Major PD)。所有的方案違背都將由研究者及時(shí)報(bào)告給倫理委員會(huì)，倫理委員會(huì)會(huì)根據(jù)當(dāng)前實(shí)際情況進(jìn)行及時(shí)審查。

關(guān)于疫情期間發(fā)生了PD上報(bào)延遲，如PD是由于疫情關(guān)系被迫造成的，同時(shí)也兼顧了受試者的安全，對于此類PD，倫理委員會(huì)不會(huì)采取特別的措施。

2.6 受試者如果發(fā)生疫情相關(guān)性疾病如何處理

如果受試者發(fā)現(xiàn)存在新型冠狀病毒體征或有其他不適，應(yīng)盡快向研究者匯報(bào)并就近就醫(yī)，并盡可能記錄進(jìn)展的相關(guān)信息。對于新型冠狀病毒肺炎疑似感染的受試者，居家隔離不視作SAE；如需要在醫(yī)院隔離觀察應(yīng)視作SAE。并按照上報(bào)要求及時(shí)上報(bào)倫理辦公室。受試者新冠肺炎的核酸檢測費(fèi)用建議由申辦方承擔(dān)。

如果參加臨床試驗(yàn)的受試者不幸感染新型冠狀病毒肺炎，研究者可以電話溝通/郵件等方式收集病例信息并做好相關(guān)記錄，按照SAE要求進(jìn)行報(bào)告，待疫情穩(wěn)定/結(jié)束后再收集相關(guān)受試者治療新型冠狀病毒期間的病歷資料，將更新的SAE報(bào)告再次上報(bào)倫理委員會(huì)。

2.7 不允許申辦方進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)查，建議延期現(xiàn)場監(jiān)查

有申辦方咨詢倫理辦公室，在疫情期間是否同意進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)查，具體操作：監(jiān)查員會(huì)將需要溯源的病例列表發(fā)于中心研究人員，中心人員將相關(guān)病例復(fù)印并將隱私信息覆蓋后掃描郵件發(fā)送監(jiān)查員，完成溯源后會(huì)將相關(guān)信息及時(shí)銷毀。對于這種操作陸軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)是不同意的，病例信息外泄的風(fēng)險(xiǎn)較大，建議申辦方在疫情特殊時(shí)期，延期進(jìn)行現(xiàn)場監(jiān)查。

3 總結(jié)

以上是本單位倫理辦公室在疫情期間的工作案例，供各同行參考。在疫情影響下臨床試驗(yàn)的眾多環(huán)節(jié)中，這只是冰山一角，陸軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理辦公室也在其中不斷探索學(xué)習(xí)，并將總結(jié)制定本單位倫理委員會(huì)在突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的審查操作規(guī)程。新冠肺炎疫情使每個(gè)行業(yè)領(lǐng)域都受到了沖擊，疫情暴發(fā)對臨床試驗(yàn)的各行業(yè)均帶來很大影響。在這個(gè)時(shí)期，面對各種不可控的研究流程變化，研究中受試者的安全和權(quán)益尤為重要，世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)評價(jià)中心近期也發(fā)布了《新型冠狀病毒防治期間中醫(yī)藥臨床實(shí)踐及臨床研究工作倫理要點(diǎn)》。倫理委員會(huì)在這特殊時(shí)期，更加需要起到臨床試驗(yàn)保護(hù)傘的作用，強(qiáng)化以受試者為中心設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)流程、建設(shè)信息化、專業(yè)化的倫理審查體系。不僅要快速及時(shí)審查，更要嚴(yán)格把控好臨床研究質(zhì)量關(guān)，切實(shí)維護(hù)受試者的安全和權(quán)益。