盛艾娟，王美霞，王小琪，金榮華，李玉梅，孫桂珍**

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院倫理委員會，北京 100069,aijuansheng9696@126.com；2 北京積水潭醫(yī)院黨委辦公室，北京 100035)

《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出：各地可根據(jù)需要設(shè)立區(qū)域倫理委員會，指導(dǎo)臨床試驗機構(gòu)倫理審查工作，可接受不具備倫理審查條件的機構(gòu)或注冊申請人委托對臨床試驗方案進(jìn)行倫理審查?！渡婕叭说纳镝t(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》規(guī)定：醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)未設(shè)立倫理委員會的，不得開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究工作。目前，國內(nèi)部分醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)特別是基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)沒有建立倫理委員會，導(dǎo)致其無法保護(hù)受試者，無法實施涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究；部分醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)雖建立了倫理委員會，但是審查能力弱，無法保證最基本的倫理審查，更談不上高質(zhì)量的倫理審查，導(dǎo)致其無法確保受試者安全，無法實施部分涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究；倫理審查過程中，部分高風(fēng)險項目的審查建議和/或?qū)彶榻Y(jié)論存在爭議，不能達(dá)成一致，或者審查建議和/或?qū)彶榻Y(jié)論不能被其他倫理委員會或申辦方或研究者認(rèn)可。委托審查，是解決以上制約臨床研究發(fā)展的可行途徑。

筆者所在單位首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，接受右安門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的委托審查，探索委托審查的實現(xiàn)路徑和機制。通過委托審查，可以幫助委托單位規(guī)范倫理審查、提高倫理審查能力、培養(yǎng)倫理審查人才，助力臨床研究。

1 委托審查的由來

2017 年10 月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[1]第(三)條“完善倫理委員會機制”中提出：各地可根據(jù)需要設(shè)立區(qū)域倫理委員會，指導(dǎo)臨床試驗機構(gòu)倫理審查工作，可接受不具備倫理審查條件的機構(gòu)或注冊申請人委托對臨床試驗方案進(jìn)行倫理審查，并監(jiān)督臨床試驗開展情況。這是國內(nèi)第一次正式提出“委托審查”，目的是接受不具備倫理審查條件的機構(gòu)或注冊申請人的委托審查臨床試驗。

近年來，國家鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展，政府、行業(yè)等一直在探尋如何提高倫理審查效率和質(zhì)量。從《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》[2]中的“協(xié)作審查”到《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[3]中的“委托審查”，概念逐漸清晰。

2 委托審查的需求

在國家鼓勵臨床研究和創(chuàng)新藥物研發(fā)以及創(chuàng)新改革臨床試驗管理的大背景下，臨床研究和創(chuàng)新藥研發(fā)如雨后春筍般涌現(xiàn)，提高倫理審查效率與質(zhì)量迫在眉睫；同時，醫(yī)學(xué)科學(xué)飛速發(fā)展，基因檢測、干細(xì)胞的臨床研究、免疫細(xì)胞臨床研究、器官移植、生殖醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等帶來新的倫理問題。

隨著臨床研究的不斷深入，以受試者保護(hù)為核心的倫理審查工作面臨前所未有的挑戰(zhàn)，完善倫理委員會機制，提高倫理審查效率和質(zhì)量迫在眉睫。

《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》以法規(guī)的形式對倫理建設(shè)和倫理審查工作提出了明確要求，該法規(guī)第七條規(guī)定“醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)未設(shè)立倫理委員會的，不得開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究工作”。這個規(guī)定在規(guī)范涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的同時，給部分沒有成立倫理委員會又想開展臨床研究的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)出了難題。

目前，國內(nèi)部分醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)特別是基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)沒有建立倫理委員會，不能開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究，降低了其研究熱情，阻礙了其臨床研究的實施與發(fā)展。部分醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)雖然建立了倫理委員會，但是審查能力欠缺或不足，對于部分項目，特別是高風(fēng)險項目，無法確保有效的倫理審查，無法保證保護(hù)受試者。倫理審查過程中，部分項目的審查建議和/或?qū)彶榻Y(jié)論存在爭議，不能達(dá)成一致，或者不能被其他倫理委員會或申辦方或研究者認(rèn)可。在重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件中新建立的醫(yī)療機構(gòu)，例如北京小湯山醫(yī)院、武漢火神山醫(yī)院、武漢雷神山醫(yī)院等，這些新建立的醫(yī)療機構(gòu)有充足的患者，為了大眾的健康，需要盡快找到疾病的預(yù)防和救治的最佳方法，迫切需要開展臨床研究，但是這些新建立的醫(yī)療機構(gòu)沒有建立倫理委員會，無法進(jìn)行倫理審查，限制了臨床研究的開展。委托審查是解決以上問題的有效、有利、可行途徑，但是對于如何實施委托審查、委托審查的機制、被委托方和委托方權(quán)責(zé)界定、委托審查質(zhì)量保證措施等鮮有研究，迫切需要探討。

3 委托審查國內(nèi)現(xiàn)狀及原因分析

在國外一些地區(qū)，委托審查發(fā)展的相對成熟，很多項目都是委托第三方倫理委員會或商業(yè)性的倫理委員會來審查(例如西部倫理委員會，Western IRB)[4]。與國外相比，國內(nèi)發(fā)展的相對緩慢，筆者在2019年對北京市50家二級和三級醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)中從事倫理審查、倫理委員會管理、藥物臨床試驗機構(gòu)管理以及科研管理人員進(jìn)行調(diào)查：“本醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)是否接受其他單位的委托審查”的調(diào)查結(jié)果顯示：67.0%的被調(diào)查者表示不接受其他單位的委托審查，28.7%的被調(diào)查者表示接受其他單位的委托審查，4.3%的被調(diào)查者未選擇，大部分機構(gòu)不接受其他單位的委托審查，部分歸因于委托審查機制及權(quán)責(zé)界定不清，醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)接受委托審查意味著承擔(dān)額外的風(fēng)險和責(zé)任。目前，國內(nèi)有能力接受委托審查的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)很少接受委托單位的倫理審查。對于“本醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)是否委托其他單位進(jìn)行倫理審查？”的調(diào)查結(jié)果顯示：89.4 %的被調(diào)查者表示不委托其他單位進(jìn)行倫理審查，5.3%的被調(diào)查者表示可以委托其他單位進(jìn)行倫理審查，5.3%的被調(diào)查者未選擇。大部分機構(gòu)不委托其他單位進(jìn)行倫理審查，部分歸因于從事涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)是涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作的管理責(zé)任主體[3]，基于此，即便是審查能力薄弱的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)一般也不將本機構(gòu)開展的臨床研究項目委托其他單位進(jìn)行倫理審查。

截至目前，對外公開、能查到的國內(nèi)能接受委托審查的倫理委員會有北京協(xié)和醫(yī)院藥物臨床試驗倫理委員、北京市中醫(yī)藥研究倫理委員會等[5]，北京協(xié)和醫(yī)院的委托審查是基于中標(biāo)的“委托倫理審查模式的建立及長效實施機制初探”課題，這是委托審查的進(jìn)步?！侗本﹨f(xié)和醫(yī)院藥物臨床試驗倫理委員會委托倫理審查服務(wù)》中注明了委托審查的主要范圍是：倫理委員會委員對臨床試驗的審查出現(xiàn)較大分歧無法達(dá)成一致、項目的風(fēng)險較高或有疑問、無法獲得其他機構(gòu)認(rèn)可審查資質(zhì)；在其職責(zé)中注明：僅提供第三方參考意見，不具有批準(zhǔn)效力。

截至目前，四川、山東、廣東、上海等部分省市建立了區(qū)域倫理委員會[6-9]，接受委托審查的區(qū)域倫理委員會數(shù)量有限；接受托審查的區(qū)域倫理委員會中，委托審查的項目數(shù)量和范圍有限，提高倫理審查效率和質(zhì)量需要進(jìn)一步探索和推進(jìn)。

4 委托審查實踐

2019年8月12日，筆者所在單位與右安門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心在北京佑安醫(yī)院舉辦了委托審查簽署儀式，雙方的法定代表簽署了委托審查協(xié)議[10]。以委托審查為契機，發(fā)揮“傳幫帶”作用，幫助右安門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心完善倫理審查、提高倫理審查能力、建立受試者保護(hù)體系、提高臨床研究質(zhì)量外，通過接受委托審查，發(fā)揮溢出效應(yīng)，進(jìn)而帶動右安門地區(qū)乃至更大范圍內(nèi)的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的受試者保護(hù)體系建設(shè)和規(guī)范開展臨床研究，解決更多倫理審查相對薄弱單位的難題，解決其臨床研究的倫理審查瓶頸，助推臨床研究發(fā)展。

5 委托審查程序及思考

委托審查流程包括：開展委托審查調(diào)研、達(dá)成委托審查意向、簽署委托審查協(xié)議、實施委托審查、實施審查質(zhì)量控制等。

委托審查調(diào)研：雙方相互了解其倫理委員會的組建、運行情況、審查能力等情況，了解委托審查項目情況，委托審查相關(guān)制度及SOP，確保委托審查有據(jù)可依、有章可循。

達(dá)成委托審查意向：在委托審查調(diào)研的基礎(chǔ)上，雙方達(dá)成委托意向。

簽署委托審查協(xié)議：雙方法定代表簽署委托審查協(xié)議，在協(xié)議中確定雙方的權(quán)責(zé)，確定委托方保護(hù)受試者的職責(zé)，確定溝通交流機制，規(guī)定委托單位向被委托單位報告跟蹤審查情況和結(jié)果，被委托單位倫理委員會及時查閱其跟蹤審查情況，必要時給出審查建議。關(guān)于協(xié)議簽署，雖然承擔(dān)委托審查職責(zé)的主要部門是雙方的倫理委員會，但是委托審查是兩個醫(yī)療機構(gòu)之間的行為，受試者的保護(hù)也是醫(yī)療機構(gòu)的職責(zé)，故應(yīng)建議雙方法定代表簽署委托審查協(xié)議。關(guān)于雙方職責(zé)，應(yīng)該根據(jù)委托方是否有倫理委員會來進(jìn)行約定，如果委托方有倫理委員會，建議在協(xié)議中約定初始審查和修正案審查由被委托方負(fù)責(zé)審查，年度/定期跟蹤審查、方案違背審查等由委托方負(fù)責(zé)審查，必要時被委托方可以指導(dǎo)/協(xié)助委托方進(jìn)行審查；如果委托方?jīng)]有倫理委員會，建議在協(xié)議中約定初始審查、修正案審查和跟蹤審查均由被委托方負(fù)責(zé)審查，在此種情況下，常規(guī)跟蹤審查的間隔可以適當(dāng)縮短，委托方要及時向被委托方匯報項目進(jìn)展情況。

實施委托審查：根據(jù)協(xié)議中規(guī)定的委托審查權(quán)責(zé)、范圍等，開展委托審查。

委托審查質(zhì)量控制：質(zhì)量控制貫穿臨床研究的始終，是發(fā)現(xiàn)問題、尋求解決方法的過程。委托審查因涉及不同的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)，增加了質(zhì)量控制的難度，通過加強實地訪查和專業(yè)質(zhì)控可以提高委托審查質(zhì)量，加強受試者保護(hù)。

實地訪查：實地訪查是倫理委員會保護(hù)受試者權(quán)益和安全的重要措施，建議每個研究項目實施過程中應(yīng)至少有一次實地訪查。實地訪查可以分為無因?qū)嵉卦L查和有因?qū)嵉卦L查。無因?qū)嵉卦L查，是在研究實施過程中開展的常規(guī)實地訪查，是為了及時發(fā)現(xiàn)研究過程中存在問題的傾向或萌芽，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，加強受試者的保護(hù)力度，提高研究質(zhì)量。一般在臨床試驗開始前、臨床試驗過程中、臨床試驗結(jié)束后分別開展無因?qū)嵉卦L查。有因?qū)嵉卦L查，是當(dāng)研究項目出現(xiàn)以下情況(但不限于)時，實施實地訪查：近期集中出現(xiàn)了數(shù)例(例如多于2例)性質(zhì)相似的嚴(yán)重不良事件、出現(xiàn)了受試者的投訴、存在很可能發(fā)生嚴(yán)重違背/持續(xù)違背的因素、發(fā)生影響受試者安全及權(quán)益的嚴(yán)重違背/持續(xù)違背后、其他需要實地訪查的情況。

專業(yè)質(zhì)控：在臨床研究開始前、臨床研究過程中、臨床研究結(jié)束后分別開展專業(yè)質(zhì)量控制。臨床試驗開始前的質(zhì)控主要確認(rèn)已經(jīng)具備研究開展的條件，包括人員配備、設(shè)備設(shè)施等，確保臨床研究相關(guān)人員已經(jīng)接受了臨床研究相關(guān)的培訓(xùn)，熟悉方案內(nèi)容和相關(guān)操作。研究進(jìn)行過程中，根據(jù)研究方案訪視的頻率和項目進(jìn)展情況確定質(zhì)控頻率，必要時及時調(diào)整質(zhì)控頻率。建議在入組完成之前每月1次稽查，入組結(jié)束后至少每3個月1次，直至全部隨訪結(jié)束。此外，第一例受試者入組后，SAE上報后3天內(nèi)(有相關(guān)性)，發(fā)生嚴(yán)重違背或者持續(xù)違背后，也要進(jìn)行質(zhì)控。臨床研究結(jié)束后的質(zhì)控一般在研究全部訪視結(jié)束以后、數(shù)據(jù)庫鎖定之前進(jìn)行。

6 委托審查的意義

探索切實可行的委托審查機制，實施委托審查，可以解決國內(nèi)部分醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)特別是基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)沒有建立倫理委員會，不能實施涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的困境；可以解決部分醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)雖然建立了倫理委員會，但是審查能力欠缺或不足，無法保證有效倫理審查，無法確保受試者保護(hù)和臨床研究質(zhì)量的難題；可以解決存在審查爭議的部分項目的審查困惑；可以解決在重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件中新建立的醫(yī)療機構(gòu)無法盡快開展臨床研究的難題；可以發(fā)揮臨床研究水平溢出效應(yīng)，帶動委托單位受試者保護(hù)、倫理審查、倫理管理和人才培養(yǎng)，進(jìn)而帶動委托單位所在地區(qū)的受試者保護(hù)、倫理審查、倫理管理和人才培養(yǎng)；委托審查是實施單一審查的路徑之一，探索委托審查實施機制，也可以為實施單一倫理審查提供政策建議。委托審查協(xié)助提高倫理審查效率和質(zhì)量，助力臨床研究和新藥研發(fā)。