盛艾娟，唐若瑋，丁正磊，孟德勝，白 冰，宋 玫，李玉梅，王美霞**

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)/倫理委員會辦公室，北京 100069，aijuansheng9696@126.com；2 北京市藥品監(jiān)督管理局注冊處，北京 100016；3 北京市衛(wèi)生健康委員會科教處，北京 100053；4 北京積水潭醫(yī)院黨委辦公室，北京 100035)

單一倫理審查沒有確切定義，其概念起源于美國國立衛(wèi)生院(NIH)[1-3]，NIH 于2016年6月21日要求其所資助的多中心臨床研究應(yīng)該采取單一倫理審查的方式。就其審查形式來說可以理解為在多中心臨床研究中由某一特定的倫理委員會對項目進行獨立、稱職的審查，審查結(jié)果為所有參加該項研究的中心所認可。該特定的倫理委員會可以是多中心研究的組長單位或參與單位、被委托的第三方倫理委員會以及區(qū)域倫理委員會等。本文中所提及的“單一倫理審查”包含倫理審查互認、委托審查(委托某機構(gòu)倫理委員會或區(qū)域倫理委員會)等。

隨著我國加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)，新藥研發(fā)日益活躍，對倫理審查的質(zhì)量和效率要求日益提高。2017年10月8日，國務(wù)院辦公廳、中央辦公廳聯(lián)合印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字【2017】42號文)(以下簡稱《意見》)[4]中明確提出了提高倫理委員會審查效率和質(zhì)量的具體措施，如成立區(qū)域倫理委員會、實現(xiàn)審查結(jié)果互認等，但實際進展并不如人意。

為了了解阻礙倫理審查互認工作的影響因素，筆者于2019年6月在北京市衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)范圍內(nèi)開展了調(diào)研，希望找到問題原因以及解決辦法，促進涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查效率和質(zhì)量的提高。

1 材料與方法

對北京市50家二級和三級衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)中從事倫理審查、倫理委員會管理、藥物臨床試驗機構(gòu)管理以及科研管理人員進行問卷調(diào)查。問卷主要內(nèi)容為：閉合性問題包括被調(diào)查人員工作單位類別、本人工作崗位；所在單位倫理委員會是否制定了審查互認制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(Standard Operation Program,SOP)、沒有制定的原因、是否接受組長單位審查批件等；是否接受其他單位委托審查、是否會委托其他單位進行倫理審查等；開放性問題包括目前實現(xiàn)單一倫理審查的主要阻礙、承擔(dān)單一倫理審查的倫理委員會應(yīng)具備的條件以及對于倫理委托審查/審查互認實施路徑的建議等。采用SPSS18.0進行統(tǒng)計分析，以計數(shù)、百分比等形式進行描述。

2 調(diào)查結(jié)果

2.1 基本信息

共計發(fā)放126份調(diào)查問卷，收回98份，其中有效問卷94份,無效問卷4份。

被調(diào)查人員所在醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)等級：被調(diào)查人員中95.7%來自三級醫(yī)療機構(gòu)，4.3%來自二級醫(yī)療機構(gòu)。

被調(diào)查人員工作崗位：55.3%是機構(gòu)管理人員，31.9%是倫理委員會成員(主任委員、委員、倫理辦公室主任、秘書和工作人員)，6.4%為科研管理人員，其余6.4%為其他人員。

2.2 關(guān)于審查互認

是否制定了倫理審查互認制度和SOP。23%的被調(diào)查者表示本機構(gòu)已經(jīng)制定了倫理審查互認制度和SOP，其中最早1家于2013年制定，2018年有1家制定，其余均為2019年制定；77%的被調(diào)查者表示本機構(gòu)截至調(diào)查時沒有制定倫理審查互認制度和SOP，其中有26%表示準(zhǔn)備制定，32%明確表示不準(zhǔn)備制定，42%表示不清楚或未選擇。

是否愿意承擔(dān)主審審查職責(zé)。對于在我國境內(nèi)開展的多中心臨床試驗，當(dāng)作為組長單位時：被調(diào)查者中分別有81.9%愿意和11.7%不愿意承擔(dān)倫理審查主審職責(zé)，6%未選擇。

是否認可組長單位的審查。對于在我國境內(nèi)開展的多中心臨床試驗，作為參與單位，67.0%的被調(diào)查者表示不接受組長單位的倫理審查。不接受組長單位的原因包括：21.2%擔(dān)心因?qū)彶轫椖繑?shù)量減少而導(dǎo)致審查能力下降、30.6%不信賴組長單位的審查質(zhì)量和審查能力、39.6%受限于本單位倫理制度和SOP(尚未制定接受組長單位倫理審查結(jié)論的制度和SOP)、8.6%擔(dān)心因此倫理審查費收入下降。

接受組長單位審查意見的方式。在認可組長單位的審查意見時，44.7%采用快速審查方式，13.8%通過備案方式，41.4%未選擇方式，可能是由于審查互認的制度和SOP尚未確定。從接受方式可以看出盡管認可其他機構(gòu)倫理委員會的審查結(jié)論，相當(dāng)比例的機構(gòu)還是采用相對謹(jǐn)慎的快速審查方式而不是直接備案。在接受組長單位審查意見的單位中，認可的項目分別為1～5項不等，與北京大部分衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)臨床試驗項目數(shù)量較不相符，由此可見,在審查互認中絕大部分機構(gòu)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

2.3 關(guān)于委托審查

是否接受其他單位的委托審查。67.0%的被調(diào)查者表示不接受其他單位的委托審查，28.7%的被調(diào)查者表示接受其他單位的委托審查，4.3%未選擇。

是否委托其他單位進行倫理審查。89.4%表示本單位不委托其他單位進行倫理審查，5.3%表示本單位可以委托其他單位進行倫理審查，剩余5.3%未選擇。

如果委托其他倫理委員會進行倫理審查時，被調(diào)查者中10.7%表示會選擇區(qū)域倫理委員會，5.3%表示會選擇其他機構(gòu)倫理委員會，83.0%未選擇或選擇了其他，1.0%選擇了區(qū)域倫理委員會或機構(gòu)倫理委員會均可，說明普遍對可選擇的委托審查委員會尚不清楚；相較而言大家對區(qū)域倫理委員會的信任更勝于其他機構(gòu)倫理委員會。

2.4 開放性問題：單一倫理審查實現(xiàn)瓶頸

目前實現(xiàn)單一倫理審查的主要阻礙?？偨Y(jié)被調(diào)查者的問卷結(jié)果，認為阻礙推行單一倫理審查的主要原因主要包含以下幾個方面：

管理政策方面：相關(guān)指導(dǎo)原則未出臺，國家政策未落地，相關(guān)制度未健全；各方的權(quán)責(zé)如何認定沒有相關(guān)法律法規(guī)支持；單一倫理審查工作量大、責(zé)任大、風(fēng)險大等。

被委托的倫理委員會權(quán)威性方面：沒有上級單位協(xié)調(diào)時，平級的醫(yī)院很難互認；審查能力及權(quán)威是否獲得認可，審查公信力沒有衡量標(biāo)準(zhǔn)等。

審查質(zhì)量的可靠性方面：倫理委員會審查能力參差不齊，審查標(biāo)準(zhǔn)的一致性和同質(zhì)性差；大多數(shù)認證是對管理和審查流程的認證，缺乏對審查質(zhì)量的有效評估標(biāo)準(zhǔn)；倫理審查委員專業(yè)涵蓋不夠廣泛，無法充分滿足項目要求；各家醫(yī)院的優(yōu)勢學(xué)科不同，導(dǎo)致審查的重點方向不同，審查結(jié)論有較大差異；審查角度單一，審查不全面等。

制度保障方面：因為單一審查的制度和SOP不完善，導(dǎo)致互認程序不完整，跟蹤審查困難等。

認為能承擔(dān)單一倫理審查的倫理委員會應(yīng)具備的條件包括：

倫理委員會應(yīng)完善自身建設(shè):倫理委員會運行應(yīng)有較長時間的積累(如10年以上)，管理人員人數(shù)應(yīng)足夠多(倫理委員會辦公室有專職主任、秘書、工作人員)，委員專業(yè)背景應(yīng)廣泛、有較強的責(zé)任意識，如此處理效率較高且具備較強的審查能力；規(guī)范完善的制度和SOP；機構(gòu)能保障倫理審查工作的獨立性、審查過程合規(guī)嚴(yán)謹(jǐn)且具有完善的利益沖突管理措施等。

倫理委員會應(yīng)經(jīng)過外部評估:倫理委員會應(yīng)通過業(yè)內(nèi)公認的倫理評估(包括境內(nèi)或境外)或通過監(jiān)管部門能力評估，作為能力建設(shè)的第三方證明。

對于倫理委托審查/審查互認實施路徑的建議包括：

上級部門支持及制度保障:是實施單一倫理審查的關(guān)鍵問題。由政府主導(dǎo)，在法規(guī)層面要求醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)接受中心倫理意見；主管部門對機構(gòu)倫理委員會進行分級評估予以社會公開；主管部門對區(qū)域倫理委員會的運行管理制定相關(guān)辦法并進行質(zhì)量評估和監(jiān)管等。

單一審查形式宜多角度探索:如除了機構(gòu)倫理委員會外，積極推進組建區(qū)域倫理委員會，必要時區(qū)域倫理委員會按照專業(yè)領(lǐng)域建立分會等。

夯實審查互認的基礎(chǔ):互認的前提是審查質(zhì)量可靠。由此可統(tǒng)一各單位的審查標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；建立評估倫理委員會能力的管理平臺；各單位倫理委員會建立有效的溝通交流機制和渠道；對委員資格實行評估和認可機制，確保審查質(zhì)量；審查工作信息化建設(shè)，以增加透明度和可追溯，提高審查效率等。

3 討論

提高倫理審查質(zhì)量和效率是當(dāng)今醫(yī)藥研發(fā)和加快國際化進程的現(xiàn)實需求。政府、監(jiān)管部門、制藥企業(yè)以及臨床試驗機構(gòu)各方都在從不同角度進行努力和嘗試，試圖有所突破。

3.1 單一倫理審查的政策要求

當(dāng)前，我國的機構(gòu)倫理委員會建設(shè)和倫理審查工作取得了一些成績，例如基本統(tǒng)一了建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)、初步建立了組織體系、初步制定了規(guī)章制度、基本完成初審和復(fù)審等研究全過程監(jiān)管、初步實現(xiàn)了審查獨立性等。 但是存在的問題也是顯而易見的，2017年12月中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(China Association of Enterprises with Foreign Investment R&D based Pharmaceutical Associated Committee,RDPAC)發(fā)布的《推動臨床研究體系設(shè)計與實施，深化醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)建》[5]報告顯示，多中心臨床研究的倫理審查效率較低: 尚未建立起完善有效的協(xié)作審查和中心審查制度、單一倫理審查存在挑戰(zhàn)、審查流程和標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一；現(xiàn)有政策法規(guī)法律效力較低、監(jiān)管主體不明確，缺乏具體監(jiān)管規(guī)范、缺乏針對倫理委員會和倫理審查的常態(tài)化監(jiān)督機制等。由此可見，目前如何提高倫理審查效率和審查質(zhì)量是本行業(yè)內(nèi)所有人員應(yīng)關(guān)注、思考和著力解決的問題。

關(guān)于如何提高倫理審查效率，2016年中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[6]中要求多中心臨床研究建立“協(xié)作審查”機制，該機制的核心為項目牽頭單位對參與機構(gòu)的倫理審查結(jié)果進行質(zhì)量評估，以保障各中心倫理審查結(jié)果的質(zhì)量和同質(zhì)性。而為行業(yè)廣為熟知和廣泛引用的《意見》[4]對提高倫理審查效率和質(zhì)量提出了明確意見，在“完善倫理委員會機制”要求中提出各地可根據(jù)需要設(shè)立區(qū)域倫理委員會，接受委托審查，這是第一次提出“委托審查”的概念，目的是提高審查質(zhì)量；而“提高倫理審查效率”部分則強調(diào)的是審查互認，目的是提高審查效率。

中國的茶葉在國際茶葉銷售市場上的認可度普遍偏低，西方發(fā)達國家對我國出口的茶葉標(biāo)準(zhǔn)尤為嚴(yán)苛。江西出口茶葉缺乏自有知名品牌，這不僅影響出口貿(mào)易的收益，也不利于出口茶葉的國際競爭力的提高，更不利于對外貿(mào)易的持續(xù)發(fā)展。

按照時間軸梳理以上內(nèi)容可以看出，委托審查是近兩年內(nèi)在國家關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新思想要求下，行業(yè)內(nèi)對于如何解決倫理審查效率和質(zhì)量問題逐漸由模糊到清晰的一個認知過程，從“協(xié)作審查”到具體的實施路徑如委托審查、審查互認以及區(qū)域倫理委員會的建立，概念逐漸清晰，需要的是具體實踐落實。

3.2 單一倫理審查開展困境分析

當(dāng)前，可以接受委托審查的主體單位包括機構(gòu)倫理委員會和區(qū)域倫理委員會。委托審查不能夠很好實現(xiàn)，可能原因包括：

被委托方能力和公信力無法客觀評價。就如調(diào)查結(jié)果所示，單一倫理審查不能夠有效推廣的重要原因是審查質(zhì)量相互不信任。目前國內(nèi)對機構(gòu)倫理委員會的能力評估沒有全面開展?，F(xiàn)有的世界中醫(yī)藥聯(lián)合會CAP認證參與單位有限；北京地區(qū)雖然已經(jīng)發(fā)布了《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理管理規(guī)范》和《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作指南》(北京市衛(wèi)生健康委員會，2018年3月21日)，但影響范圍僅限于北京市內(nèi)；全國范圍內(nèi)鮮有落地實施的機構(gòu)倫理委員會評估體系。在這樣的背景下，委托人、社會對各機構(gòu)倫理委員會審查能力和水平?jīng)]有具體可量化的認知，信任度不夠，阻礙了委托審查步伐。

責(zé)權(quán)的認定存在困難。目前沒有國家或部門法規(guī)對委托審查時委托單位和被委托單位的責(zé)任和權(quán)力有具體的規(guī)定，導(dǎo)致相關(guān)工作推進時不能有的放矢制定風(fēng)險措施，各方存在顧慮。就如雖然北京協(xié)和醫(yī)院已經(jīng)對外開放委托審查，但審查結(jié)論僅僅為“僅提供第三方參考意見，不具有批準(zhǔn)效力”[7]，實際也只能起到行業(yè)指導(dǎo)的作用。

區(qū)域倫理委員會的成立運行有政策瓶頸。迄今全國約有7家區(qū)域倫理委員會宣布成立，其中有5家是在《意見》鼓勵下成立的，基本掛靠單位為當(dāng)?shù)厥〖壦帉W(xué)會、衛(wèi)健委或中醫(yī)藥管理局等，功能定位為審查、裁決、評估和培訓(xùn)等。但據(jù)了解各區(qū)域倫理委員會迄今并未開展有規(guī)模的實質(zhì)性工作，尤其是在“審查”相關(guān)工作中缺乏實踐探索。究其原因還是沒有明晰的政策規(guī)定，盡管《意見》要求“衛(wèi)生計生、中醫(yī)藥管理局、食品藥品監(jiān)管等部門要加強對倫理委員會工作的管理指導(dǎo)和業(yè)務(wù)監(jiān)督?！钡壳叭詻]有具體的管理辦法出臺。

倫理審查互認范圍較窄，未能全面鋪開。審查互認是提高效率的有效手段，但迄今接受率仍然很低，現(xiàn)實的案例也非常少，究其深層原因還是相互間能力認可問題。重大新藥創(chuàng)制平臺單位之間要求互認[8]，但僅有38家。目前全國有近900家藥物臨床試驗機構(gòu)，38家在其中占有份額太少。2019年1月28日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院、地壇醫(yī)院、佑安醫(yī)院舉行了倫理審查互認簽約儀式[9]，互認的基礎(chǔ)是基于北京市科委的北京市肝病創(chuàng)新藥臨床試驗聯(lián)盟課題“肝病創(chuàng)新藥物早期臨床試驗與關(guān)鍵技術(shù)研究”以及“北京市醫(yī)管局消化內(nèi)科學(xué)科協(xié)同發(fā)展中心的多中心臨床研究”，在特定專業(yè)領(lǐng)域和聯(lián)合課題下互認邁進了一小步，但距離最初設(shè)想的三家參與醫(yī)院在所有研究領(lǐng)域和課題進行廣泛互認仍有差距。

3.3 解決辦法與展望

提高倫理審查效率與質(zhì)量為業(yè)內(nèi)所期盼，目前政策有明確要求、行業(yè)內(nèi)不斷努力，已經(jīng)取得了一定進展。根據(jù)調(diào)查結(jié)果分析，筆者認為在以下方面繼續(xù)努力會更有利于相關(guān)工作的推進：

相關(guān)部門力推政策落地。相關(guān)主管部門應(yīng)盡快制定管理細則，規(guī)定各方責(zé)權(quán)和流程，使得審查結(jié)果互認、委托審查以及區(qū)域倫理委員會的組建和運行管理有據(jù)可依?？梢越梃b《新藥專項示范性藥物臨床評價技術(shù)平臺建設(shè)課題工作要求》(國家衛(wèi)健委科技教育司“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項實施管理辦公室，2019年1月17日)對現(xiàn)有的38家重大新藥創(chuàng)制平臺單位建設(shè)提出了具體強制性要求，其中關(guān)于倫理委員會建設(shè)要求成員單位認可組長單位的審查結(jié)果，并對主審和副審的時限提出了要求，是對審查效率和結(jié)果一致性的保障。

只有上級衛(wèi)生主管部門的有力推進和政策支持，衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)勇于擔(dān)當(dāng)和實踐，才能在委托審查方面邁出扎實的一步。

機構(gòu)倫理委員會應(yīng)加強自身能力建設(shè)。就臨床研究的監(jiān)管責(zé)任來說，衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)及其倫理委員會一定是審查批準(zhǔn)和過程監(jiān)管的主體。在現(xiàn)階段及將來相當(dāng)長的時間內(nèi)機構(gòu)倫理委員會仍然是涉及人的臨床研究倫理審查的主力軍。倫理委員會自身管理水平的提高和審查能力建設(shè)是關(guān)鍵核心，也是將來全面實現(xiàn)單一倫理審查的必經(jīng)過程和必要條件。機構(gòu)應(yīng)在倫理委員會人員和硬件條件配置、內(nèi)部質(zhì)量監(jiān)管、委員培育及考核準(zhǔn)入等方面有充分的投入、設(shè)計和體系建設(shè)。具體措施可以根據(jù)醫(yī)院自身情況制定因地制宜的辦法。

筆者認為，隨著臨床研究的國際化、全球化，隨著多中心臨床研究的增多，單一倫理審查是倫理審查的必然趨勢；而現(xiàn)階段各種單一審查的方式如委托審查、審查互認及區(qū)域倫理委員會的審查都是機構(gòu)倫理審查的有益補充，而且隨著政策的正向引導(dǎo)、研發(fā)市場需求倒推力量以及倫理審查行業(yè)發(fā)展的內(nèi)在驅(qū)動力合力作用下，實現(xiàn)包括委托審查在內(nèi)的單一倫理審查應(yīng)該比目前預(yù)想要更加迅速。