黃佩瓊 宋曉甜 蒲強(qiáng)(通信作者)

437100湖北科技學(xué)院1，湖北咸寧

550000貴州省疾病預(yù)防控制中心2，貴州貴陽(yáng)

550000貴州醫(yī)科大學(xué)附屬烏當(dāng)醫(yī)院3，貴州貴陽(yáng)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一類(lèi)主要涉及外周關(guān)節(jié)發(fā)生侵蝕性改變的慢性炎癥性疾病。RA影響日常活動(dòng)，顯著降低患者生活質(zhì)量，并發(fā)癥是RA 診斷的主要難題。心血管疾病(CVD)是RA 患者早期死亡和猝死的主要原因，這可能是由于動(dòng)脈粥樣硬化加速發(fā)展的原因。傳統(tǒng)CV風(fēng)險(xiǎn)因素如吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常和肥胖獨(dú)立于RA 患者的CVD 發(fā)展、亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。慢性炎癥在RA患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和CVD 事件發(fā)展中發(fā)揮重要作用。對(duì)CVD 風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效分層，識(shí)別CVD發(fā)生高危風(fēng)險(xiǎn)的RA患者對(duì)RA診治具有重要意義[1-2]。然而，目前CVD 風(fēng)險(xiǎn)篩查和治療策略往往低于RA患者實(shí)際CVD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋求可能有助于識(shí)別高CVD 風(fēng)險(xiǎn)的RA 患者標(biāo)志物已成為RA 研究領(lǐng)域熱點(diǎn)課題。本文綜述RA患者CVD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的血清學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展，尤其關(guān)注新發(fā)現(xiàn)的遺傳基因和血清學(xué)生物標(biāo)志物。

內(nèi)皮功能障礙是內(nèi)皮全身性病理狀態(tài)，也是RA動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的早期步驟。內(nèi)皮功能障礙可以通過(guò)動(dòng)脈因NO的釋放減少或分解增加，進(jìn)而使響應(yīng)物理和化學(xué)刺激而擴(kuò)張的能力受損而確定。持續(xù)內(nèi)皮功能障礙易導(dǎo)致血管壁損傷，從而引起頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(cIMT)增加或?qū)е骂i動(dòng)脈斑塊，這兩種結(jié)局均可通過(guò)頸動(dòng)脈超聲波評(píng)估。事實(shí)上，RA患者單側(cè)頸動(dòng)脈斑塊CVD事件風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍，雙側(cè)頸動(dòng)脈斑塊CVD事件風(fēng)險(xiǎn)增加4.3倍。

細(xì)胞因子構(gòu)成廣泛類(lèi)別的小蛋白，PTX-3 是由樹(shù)突狀細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等產(chǎn)生，是適應(yīng)性免疫的必需成分，在先天免疫應(yīng)答促炎系統(tǒng)效應(yīng)中發(fā)揮一定作用。

趨化因子屬于小細(xì)胞因子家族，具有誘導(dǎo)鄰近細(xì)胞定向趨化能力。C-C 趨化因子受體5 型(CCR5)是位于白細(xì)胞表面的蛋白，通過(guò)趨化因子受體參與免疫應(yīng)答。CCR5 在RA 發(fā)病機(jī)制和動(dòng)脈粥樣硬化中具有潛在的促炎作用。一項(xiàng)西班牙RA患者的研究表明，由于32-bp缺失導(dǎo)致截短的非功能性受體(CCR5Δ32 rs 333多態(tài)性)與CVD具有相關(guān)性，CCR5Δ 32 缺失顯示出更高的血管介導(dǎo)舒張功能(FMD)值(7.03±6.61)%與(5.51±4.66)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)。這些結(jié)果支持了CCR5Δ32 rs 333 能夠抵抗RA 患者內(nèi)皮功能障礙發(fā)展。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)是主要來(lái)自巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子，據(jù)報(bào)道其有助于CVD 發(fā)展?；蛘呤荕IF 顯示出趨化因子樣功能，并作為炎癥細(xì)胞募集和動(dòng)脈粥樣硬化形成的主要調(diào)節(jié)劑。以往研究報(bào)道，用較高血漿MIF 水平(起始于-794 位點(diǎn)的[CATT5-8]四核苷酸重復(fù)元件和-173 位點(diǎn)的[G/C]單核苷酸多態(tài)性)相關(guān)的兩個(gè)MIF 多態(tài)性以確定其與RA 中CVD 潛在的相關(guān)性。然而，這些遺傳變異都不與CVD 事件發(fā)展相關(guān)[3-4]。

脂肪因子是一組特定由脂肪組織分泌的免疫介質(zhì)蛋白。這些分子影響代謝過(guò)程，如葡萄糖和脂質(zhì)代謝，并在風(fēng)濕性疾病靶組織和細(xì)胞中發(fā)揮有效調(diào)節(jié)作用。

瘦素是另一種主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的脂肪因子，通過(guò)抑制食物攝取和刺激能量消耗在體重調(diào)控中起關(guān)鍵作用。瘦素還誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-6、IL-12 和TNF-α等促炎性細(xì)胞因子，而抑制IL-4 等抗炎細(xì)胞因子分泌。接受抗TNF 治療的RA 患者中，血液循環(huán)中瘦素水平是肥胖的重要特征。嚴(yán)重程度較高的RA 患者中，血清瘦素水平與體重指數(shù)呈顯著正相關(guān)。由于LEP 基因(LEP rs2167270)中遺傳變異體是瘦素水平和肥胖的信號(hào)，GarcíaBermúdez 等認(rèn)為L(zhǎng)EP rs 2167270多態(tài)性與RA 患者CVD 病變發(fā)展相關(guān)。抵抗素是另一種由脂肪細(xì)胞衍生的在炎癥中發(fā)揮重要作用的脂肪因子。抵抗素在人類(lèi)脂肪組織中含量極低，主要存在于外周血單核細(xì)胞。抵抗素能夠被TNF-α和IL-6 等細(xì)胞因子上調(diào)，被認(rèn)為是NF-κB 活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生中的重要調(diào)控分子。RA 患者紅細(xì)胞沉降率(ESR)平均值、確診時(shí)CRP 水平、實(shí)驗(yàn)時(shí)ESR、CRP 和血小板計(jì)數(shù)與抵抗素水平顯著相關(guān)。此外，研究證實(shí)位于RETN 基因的啟動(dòng)子(RETN rs1862513)多態(tài)性與2 型糖尿病患者腦血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，有研究分析RETN rs1862513 多態(tài)性與RA 患者CVD 風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，結(jié)果表明RETN rs1862513 多態(tài)性與RA 患者CVD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性。

SCORE 和Framingham 評(píng)分的更新版本分別評(píng)估了10年的絕對(duì)致命性CVD事件和任何CVD 事件的風(fēng)險(xiǎn)。SCORE 為5%或以上，F(xiàn)ramingham 評(píng)分為20%或以上的閾值被認(rèn)為是強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)因素管理的指標(biāo)，主要是CVD 藥物，特別是他汀類(lèi)藥物。遺憾的是，RA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的有效分層方法仍未完全建立。經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)算法主要是基于傳統(tǒng)CVD 風(fēng)險(xiǎn)因素，用于估計(jì)一般人群的CVD 疾病風(fēng)險(xiǎn)，低估了RA 患者CVD 事件發(fā)生率。更重要的是，根據(jù)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)建議修改的SCORE方法評(píng)估，CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低的RA患者，經(jīng)常發(fā)生缺血性心臟病等并發(fā)癥。此外，一些研究已經(jīng)證實(shí)，許多根據(jù)CVD風(fēng)險(xiǎn)算法包括在中度CVD風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中的RA患者具有頸動(dòng)脈斑塊。因此，這些RA 患者應(yīng)被認(rèn)為是CVD 發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)人群。所以尋找有助于識(shí)別RA患者CVD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的分層方法將有助于積極防治RA患者并發(fā)CVD。